תפקידו של הגן SYNGAP1 בתפקוד המוח

הגן SYNGAP1 (המכונה גם Synaptic Ras-GTPase-activating protein) ממוקם על גבי כרומוזום 6 בבני אדם.

גן זה אחראי לייצור חלבון בעל שם זהה, החיוני לתפקוד התקין של סינפסות – אזורי החיבור בין תאי עצב במוח.

הסינפסות פועלות כתחנות תקשורת מיקרוסקופיות: הן מקבלות אותות חשמליים מתא עצב אחד, ממירות אותם לאותות כימיים, ומעבירות אותם לתא העצב הבא.

תהליך זה הוא הבסיס לכל פעילות מוחית, החל מזיכרון ולמידה ועד לשליטה מוטורית ולגן זה, תפקיד מרכזי וחשוב בתהליך.

מנגנון פעולה מולקולרי

חלבון ה-SynGAP מתפקד כווסת מרכזי של האותות בסינפסות.

הוא פועל בשני מסלולים עיקריים:

ויסות מסלול RAS – מסלול ביוכימי הקשור לגדילת תאים וליצירת קשרים סינפטיים. החלבון מעכב את פעילותו של RAS, ובכך מונע הפעלה מוגזמת של הסינפסות.

ניהול תנועת קולטנים – החלבון משפיע על המיקום והכמות של קולטני AMPA בממברנת הסינפסה. קולטנים אלה אחראים על קליטת האותות הכימיים, וחוסר איזון בהם עלול להוביל לפעילות עצבית בלתי מבוקרת.

מחקר פורץ דרך מ-2024 חשף כי ל-SynGAP יש תפקיד נוסף כמארגן מרחבי בסינפסה.

הוא פועל כ"פיגום מולקולרי" הקובע היכן ימוקמו חלבונים אחרים בסינפסה, בדומה למנהל עבודה באתר בנייה המכוון פועלים למקומות הנכונים.

גילוי זה מסביר מדוע פגיעה בחלבון משפיעה על תפקודים מוחיים רבים ומגוונים.

השפעות של מוטציות בגן SYNGAP1

הפגיעה בגן אובחנה לראשונה במהלך שנת 2009, ובמהלך שנת 2011 דווח ב-Biological Psychiatry על מוטציות דה נובו ב-SYNGAP1 בקרב אנשים עם אוטיזם ומוגבלות שכלית.

נכון ל-2025, זוהו למעלה מ-800 מוטציות שונות בגן SYNGAP1, החולקות מספר מאפיינים משותפים:

מוטציות "חותכות" (Truncating) – גורמות לייצור חלבון מקוצר ולא פעיל (74% מהמקרים).

מוטציות Missense – משנות חומצה אמינית בודדת בחלבון, פוגעות בתפקודו (15% מהמקרים).

שינויים באתרי השחבור – משפיעים על עיבוד ה-RNA של הגן (11% מהמקרים).

ברוב המכריע של המקרים (כ-95%), המוטציות בגן זה מתרחשות באופן ספונטני (de novo) ואינן עוברות בתורשה מהורים בריאים.

עם זאת, קיימים דיווחים נדירים על העברה תורשתית מהורה הלוקה במוטציה קלה יותר.

הפרעות הקשורות ל-SYNGAP1 נגרמות כתוצאה של אי כשירות הטרוזיגוטית או באנגלית Haploinsufficiency – מצב שבו עותק אחד של הגן (מתוך שניים) אינו מייצר מספיק חלבון תקין.

מחקרים בעכברים הראו שרמות החלבון במוח של חולים צונחות ל-50%-30% מהרגיל, וזה מספיק בכדי לשבש את התפתחות המוח.

התסמינים הקליניים והקשר לאוטיזם ואפילפסיה

מחקר רחב היקף שכלל 158 ילדים ובגירים עם פגיעה בגן SYNGAP1 זיהה את המאפיינים הבאים:

עיכוב התפתחותי גלובלי – כל החולים (100%) הראו עיכוב ברכישת אבני דרך מוטוריות ושפתיות. הגיל החציוני להליכה עצמאית עמד על 1.7 שנים, בהשוואה ל-1 שנה באוכלוסייה הכללית.

מוגבלות שכלית – 89% מהחולים אובחנו עם מוגבלות שכלית בדרגה בינונית עד חמורה.

קשיי תקשורת – רק 23% מהחולים פיתחו כישורי שפה מדוברת, אך 95% הצליחו לתקשר באמצעות מחוות או תמונות.

הקשר לאוטיזם

מאפיינים אוטיסטיים זוהו אצל 68% ממשתתפי מחקר, עם דפוס ייחודי הכולל:

קשיים באינטראקציה חברתית – קושי ביצירת קשר עין, הבנת הבעות פנים או שיתוף פעולה במשחק.

התנהגויות חזרתיות – טקסי סדר קבועים, תנועות גוף חוזרות כמו נפנוף ידיים, או התמקדות יתר בחפצים ספציפיים.

רגישות חושית – תגובות מוגזמות לרעשים, מרקמים או אורות בוהקים נצפו ב-22% מהמקרים.

מעניין לציין שהמאפיינים האוטיסטיים בהפרעות SYNGAP1 נוטים להיות פחות חמורים מאשר במקרים של אוטיזם אידיופטי, עם יכולת טובה יותר ליצירת קשר רגשי.

המנגנונים המולקולריים מאחורי האפילפסיה

פגיעה ספציפית בגן זה מוכרת כפגיעה נפוצה מאד במקרים של אפילפסיה.

במוח בריא קיים איזון עדין בין אותות מעוררים המגבירים פעילות עצבית, לאותות מעכבים המפחיתים את הפעילות העצבית.

מחקרים בעכברים חסרי SYNGAP1 הראו עלייה של 40% בפעילות המעוררת בקליפת המוח, בעיקר עקב:

עלייה בצפיפות קולטני AMPA – הגורמת לתאים להגיב בעוצמה יתרה לגירויים.

פגיעה בתאים מעכבים – תאי עצב המפרישים את המוליך העצבי GABA, האחראי להרגעת פעילות מוחית, מתפקדים ביעילות פחותה משמעותית.

השפעה על התפתחות המוח המוקדמת

בעבר סברו שהגן פועל רק בנוירונים בוגרים, אך מחקרים עדכניים מגלים תפקיד קריטי של הגן כבר במהלך ההתפתחות העוברית:

בתאי גליה רדיאליים – תאים אלה פועלים כ"פיגום" לבניית קליפת המוח. חוסר ב-SynGAP גורם להם להתרבות בצורה בלתי מבוקרת, מה שמוביל לעיוותים במבנה השכבות הקורטיקליות.

בתאי פורקינייה – תאים אלה במוח הקטן אחראים על תיאום תנועות. אובדן של 30%-40% מתאים אלה נמצא במודלים של עכברים עם מוטציות ב-SYNGAP1, ומסביר את הקשיים המוטוריים במקרה של פגיעה בגן.

אבחון טרום לידתי

חשוב לדעת כי ניתן לאבחן את מרבית הפגיעות בגן SYNGAP1 באמצעות בדיקות גנטיות כמו בדיקת אקסום, ריצוף גנום מלא ובדיקת צ'יפ גנטי.

את הבדיקות כאמור, ניתן וראוי לעשות במסגרת מעקב ההריון, שכן רובן המכריע של הפגיעות בגן הספציפי הנן פגיעות "טריות" או דה-נובו, המתרחשות לראשונה בעובר ואינן עוברות בתורשה מההורים.

במקרים בהם לא מתבצעות בדיקות גנטיות בהריון, ניתן לבצע את הבדיקות הבאות לאחר הלידה:

• ריצוף אקסום מלא – בודק את כל האזורים המקודדים לחלבון בגנום, עם רגישות של 95% לזיהוי מוטציות SYNGAP1.
• בדיקת EEG – מגלה דפוסים אופייניים כמו פעילות אפילפטיפורמית אחורית ב-3 הרץ, גם בהיעדר התקפים קליניים.
• הדמיה תלת-ממדית של המוח – חושפת שינויים מבניים עדינים בקליפת המוח ובמוח הקטן.

למה גורמת הפגיעה בגן SYNGAP1?

להלן רשימה של תסמינים מוכרים הנגרמים בשל פגיעה בגן SYNGAP1:

• מוגבלות שכלית בדרגה בינונית עד חמורה, המתבטאת בילדות המוקדמת.
• עיכוב התפתחותי במיומנויות דיבור ומוטוריקה, כגון ישיבה, עמידה והליכה, המופיע בדרך כלל בתכונות המוקדמות ביותר.
• אפילפסיה המופיעה ברוב המשמעותי של מקרי הפגיעה בגן -  סוגי ההתקפים הנפוצים יותר כוללים התקפי ניתוק, שיכולים להיות מלווים לעיתים רחוקות בתנועות גפיים קלות או נפילות ראש מהירות, ומתרחשים בדרך כלל מספר פעמים ביום.
• אוטיזם - המאופיין בפגיעה בתקשורת ובאינטראקציה חברתית, מופיעה בכמחצית מהאנשים עם מוגבלות שכלית הקשורה ל-SYNGAP1.
• טונוס שרירים חלש (היפוטוניה), אשר תורם לקושי במיומנויות מוטוריות.
• נסיגה התפתחותית, בה אנשים מסוימים מאבדים מיומנויות שהם כבר רכשו.
• היפראקטיביות.
• אטקסיה, חוסר קואורדינציה בתנועה.
• בעיות התנהגותיות.
• מיקרוצפליה נרכשת.
• בעיות חברתיות.
• בעיות חושיות.
• הפרעות שינה.
• קשיי קשב וריכוז.
• פגיעה בדיבור, עיכוב בהתפתחות הדיבור.
• פגיעה במיומנויות מוטוריות, עיכוב בהתפתחות מיומנויות מוטוריות.
• הפרעות תנועה.
• קושי ביצירת קשר עין.
• הפרעות בקשרים חברתיים.
• ליקויים חברתיים.
• דפורמציות דיסמורפיות ייחודיות.
• קשיי למידה וזיכרון.

חשוב לציין כי התסמינים וחומרתם יכולים להשתנות במידה רבה בין אנשים עם פגיעה בגן SYNGAP1, אפילו בקרב ילדים עם אותו וריאנט גנטי.

גישות טיפוליות ניסיוניות

למרות שאין עדיין תרופה ייעודית לטיפול בפגיעות אפשריות בגן, מספר גישות טיפוליות מבטיחות נמצאות בשלבי פיתוח מתקדמים.

להלן חלק מהגישות הטיפוליות הנמצאות בשלבי מחקר מתקדמים:

• תרפיה גנטית – שימוש בנגיפים מהונדסים להחדרת עותק תקין של הגן למוח. בניסויים בעכברים, שיטה זו הצליחה לשחזר 70% מפעילות החלבון התקין.
• מודולציה של קולטני AMPA – תרופה אנטי-אפילפטית כמו Perampanel, החוסמת קולטנים אלה, הראו הפחתה של 50% בתדירות ההתקפים האפילפטיים במודלים קליניים.
• טיפול בסטטינים – מחקרים ראשוניים מצביעים על כך שסטטינים כמו סימבסטטין עשויים לשפר את הפלסטיות הסינפטית דרך מסלולים עקיפים.
• CRISPR - ניסויים במודלים של אורגנואידים מוחיים (רקמות מוח מיניאטוריות שגודלו במעבדה) הראו כי שימוש בטכנולוגיית CRISPR יכול לתקן מוטציות ב-SYNGAP1 עם דיוק של 89%.

עם זאת, האתגר העיקרי נותר במציאת דרך להעביר את הטכנולוגיה למוח חי ללא תופעות לוואי.

המחקר על הגן SYNGAP1 מספק דוגמה מרתקת לאופן שבו פענוח מנגנונים מולקולריים בסיסיים יכול להוביל לתובנות קליניות משמעותיות.

בעוד שהאתגרים רבים – החל מהמורכבות של מערכת העצבים ועד לקושי בפיתוח תרופות החוצות את מחסום הדם-מוח – ההתקדמות בשנים האחרונות מעוררת אופטימיות זהירה.

חשוב לציין שלמרות החומרה של התסמינים, מחקרים עדכניים מדגישים את הפלסטיות של המוח.

ניסויים בעכברים הראו כי החזרת פעילות החלבון בבגרות יכולה לשפר חלקית את התפקוד הקוגניטיבי, מה שמצביע על כך שהנזק הנוירולוגי אינו בהכרח בלתי הפיך.

תגלית זו פותחת צוהר לאפשרויות טיפוליות שיהיו רלוונטיות גם לילדים ומבוגרים שכבר אובחנו עם פגיעה בגן SYNGAP1.

השילוב בין טכנולוגיות גנטיות מתקדמות, הבנה מעמיקה של הביולוגיה ההתפתחותית ושיתוף פעולה בינלאומי דרך מאגרי נתונים כמו SYNGAP1 Registry, מקרבים אותנו צעד נוסף לעבר פיתוח טיפולים מותאמים אישית.

בעשור הקרוב, צפויה התקדמות משמעותית בטיפולים המכוונים הן לשורש הגנטי של ההפרעה והן לתסמינים הספציפיים כמו אפילפסיה וקשיי תקשורת.

רשלנות רפואית: אי מתן הסבר להורים

כפי שהסברנו במקרים קודמים, על רופאי הנשים המלווים את ההורים במהלך ההריון חלה חובה להסביר על החשיבות הרבה שבביצוע בדיקות גנטיות בהריון - כל הריון ללא יוצא מהכלל.

הפגיעה האפשרית בגן SYNGAP1 הנה דוגמא הממחישה עד כמה רבה חשיבותן של הבדיקות הגנטיות בשלב הטרום לידתי.

רוב רובן של הפגיעות בגן זה מתפתחות באופן ספונטני בעובר, ואינן תורשתיות, ולכן ההזדמנות הראשונה לאבחן אותן היא במהלך ההריון, באמצעות בדיקה גנטית.

הפגיעה בגן SYNGAP1 מוכרת מזה שנים רבות כגורם ישיר להתפתחות אוטיזם ואפילפסיה, כמו גם למוגבלות שכלית ועיכוב התפתחותי רב תחומי, ולכן קיימת חשיבות רבה במיוחד לביצוע בדיקות גנטיות בהריון, בניסיון לאבחן את הפגיעה האפשרית בעובר.

רופא נשים שאינו מסביר להורים כי באפשרותם לעבור בדיקות גנטיות בהריון, מתרשל בביצוע תפקידו ובמקרים שבהם יתברר, לאחר הלידה, כי העובר שנולד נושא בגופו מוטציה בגן SYNGAP1 [או בכל גן אחר] הרי שניתן יהיה להגיש תביעת פיצויים בסכומי עתק - בשל רשלנות רפואית חמורה.

במקרים של אבחון ילד עם מוגבלות שכלית, אפילפסיה, אוטיזם או עיכוב התפתחותי, מומלץ לפנות לקבלת ייעוץ גנטי מפורט ומשם לבדיקה גנטית - ממש אותה בדיקה שניתן היה לבצע בזמן ההריון.

אם יתברר, במסגרת הייעוץ הגנטי, כי המצב המאובחן של הילד נובע בשל פגיעה גנטית מוכרת בגן SYNGAP1 או בגן אחר, חשוב לפנות ולהתייעץ עם עורך דין מנוסה בתחום הגנטיקה, על מנת לבחון את האפשרות להגיש תביעת רשלנות רפואית.

משרדנו מצייג מאות משפחות, הורים לילדים אוטיסטים ובעלי צרכים מיוחדים, במקרים שההורים לא קיבלו הסבר מפורט על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות במהלך ההריון, ולאחר הלידה התברר כי הילד לוקה בפגיעה גנטית חמורה הגורמת לתסמינים קשים.

עורכי הדין שלנו עומדים לרשותך לצורך התייעצות אישית ולשם הערכת סיכויי התביעה במקרה של הילד שלך.

קריאה נוספת: פגיעה בגן PRRT2