מחיקה 18q צריך לאבחן במהלך ההריון!

התסמונת מתאפיינת במגוון רחב של ביטויים קליניים, ביניהם עיכוב התפתחותי, אוטיזם, היפוטוניה או טונוס שרירים ירוד, אפילפסיה, מגוון מאפיינים פיזיים ייחודיים, ליקויי שמיעה ובעיות במערכת החיסון.

התפתחות המחקר של תסמונת מחיקת 18q

תסמונת מחיקת 18q, המכונה גם תסמונת דה גרושי סוג 2, תוארה לראשונה בשנת 1964 על ידי החוקר הצרפתי דה גרושי ועמיתיו.

זו היתה אחת המחיקות הכרומוזומליות הראשונות שזוהו בבני אדם, בתקופה שבה הטכנולוגיה לבדיקת כרומוזומים היתה עדיין בחיתוליה.

החוקרים זיהו כי אצל חלק מהחולים חסר חלק מהזרוע הארוכה של כרומוזום 18, והבחינו במאפיינים קליניים משותפים, אם כי בדרגות חומרה שונות. 

המונח "דיסטלי", שלעיתים מצטרף לתיאור החסר הגנטי, מציין שהחלק החסר נמצא בקצה הכרומוזום, רחוק מהנקודה המרכזית שלו (צנטרומר).

בעשורים שלאחר הגילוי הראשוני, גברה ההבנה שקיימת שונות משמעותית במחיקות 18q בין מטופלים שונים.

המחקר הראשוני התמקד באפיון המאפיינים הקליניים המשותפים לחולים, כשהאבחון נעשה באמצעות בדיקות ציטוגנטיות בסיסיות ובשמה הנפוץ יותר - בדיקת קריוטיפ.

בתקופה זו, לרוב הורים לילדים עם התסמונת קיבלו מידע מוגבל ולעיתים מייאש, שהדגיש בעיקר את ההיבטים השליליים של המצב.

נקודת מפנה משמעותית בחקר התסמונת התרחשה בשנת 1990, כאשר ד"ר ג'נין קודי, אם לילדה עם תסמונת מחיקת 18q, הקימה את "החברה לרישום ומחקר של כרומוזום 18" (Chromosome 18 Registry & Research Society).

קודי, שהיתה מתוסכלת מהמחסור במידע אמין כשבתה אובחנה בשנת 1985, החליטה ללמוד ביולוגיה, עם דגש על גנטיקה, והקדישה את הקריירה שלה למחקר התסמונת.

היא ייסדה מרכז מחקר קליני שתרם משמעותית להבנת התסמונת וקידם פיתוח גישות טיפוליות חדשות.

עם התפתחות הטכנולוגיות המולקולריות והגנומיות בשנות ה-2000, התאפשר מיפוי מדויק יותר של אזורי המחיקה. מחקרים החלו לקשר בין גודל ומיקום המחיקה לבין הפנוטיפ (מכלול התכונות הנצפות).

שיטות חדשות כמו השוואת גנומים באמצעות מערכי פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד (SNP arrays) וצ'יפ גנטי אפשרו לזהות מחיקות ברזולוציה גבוהה הרבה יותר מבעבר.

בשנת 2008, חוקרים הצליחו להגדיר בצורה מדויקת אזורים קריטיים בזרוע הארוכה של כרומוזום 18 וקבעו את שיעור החדירות (הסיכוי שתכונה תבוא לידי ביטוי) של תכונות שונות הקשורות לתסמונת.

ממצאים אלו היוו פריצת דרך בהבנת הקשר בין גנוטיפ (המבנה הגנטי) לפנוטיפ בתסמונת מחיקת 18q.

בשנים האחרונות, מחקרים המשיכו לזהות קשרים ספציפיים בין גנים באזור 18q לבין תכונות קליניות שונות, כאשר בדיקת האקסום הפכה לבדיקה הגנטית המועדפת.

במהלך שנת 2024, חוקרים מאוניברסיטת טוקיו לרפואה ורפואת שיניים פרסמו מחקר שזיהה כשל חיסוני משולב מאוחר (LOCID) בחלק מהחולים עם התסמונת, ממצא שלא תואר בעבר.

מחקר זה מדגיש את החשיבות של בדיקות חיסוניות קבועות לחולים עם התסמונת.

המנגנון הגנטי של תסמונת חסר 18q

כרומוזומים הם מבנים מאורגנים של DNA וחלבונים הנמצאים בגרעין התא ומכילים את המידע הגנטי של בני האדם.

בתאי הגוף האנושי יש 23 זוגות כרומוזומים - כרומוזום 18 הוא אחד מהם. כל כרומוזום מורכב משתי זרועות: זרוע קצרה המסומנת באות p וזרוע ארוכה המסומנת באות q.

מחיקה גנטית היא אובדן של חלק מהחומר הגנטי. בתסמונת מחיקת 18q, חסר חלק מהזרוע הארוכה של אחד משני העותקים של כרומוזום 18.

חסר זה משמעותו שגנים מסוימים שאמורים להיות נוכחים בשני עותקים (אחד מכל הורה), קיימים רק בעותק אחד.

קיימים שני סוגים עיקריים של חסרים באזור 18q:

• מחיקות פרוקסימליות (18q11.2-18q21.1): מחיקות הקרובות למרכז הכרומוזום. מחיקות אלה נדירות יותר ומתאפיינות בתסמינים שונים מהמחיקות הדיסטליות.
• מחיקות דיסטליות (18q21.1-qter): מחיקות בקצה הכרומוזום, והן השכיחות יותר. אלה המחיקות ה"קלאסיות" של תסמונת 18q.

לפי סיכום של עשרות מחקרים שבדקו וחקרו את התסמונת, ניכר כי ב-94% מהמקרים המחיקה הגנטית מתרחשת באופן ספונטני de novo ולא מועברת בתורשה מההורים.

מוטציה דה נובו נוצרת בתהליך יצירת תאי הרבייה (ביציות או זרע) או בשלבים ראשוניים ומוקדמים מאוד של התפתחות העובר.

במקרים הנדירים (כ-6%) בהם התסמונת עוברת בתורשה, זה בדרך כלל מהורה שהוא נשא של שינוי כרומוזומלי מאוזן, או מהורה שיש לו את התסמונת בצורה קלה.

תסמונת מחיקת 18q נחשבת למצב גנטי נדיר, עם שכיחות של כ-1 לכל 40,000-55,000 לידות.

התסמונת מתאפיינת ביחס זכרים / נקבות של 0.71, כלומר היא שכיחה יותר בנקבות.

אזורים קריטיים וגנים מרכזיים שנפגעים

תסמונת מחיקת 18q נגרמת כתוצאה מתופעה הנקראת אי כשירות הטרוזיגוטית או בשפה המדעית haploinsufficiency וזכה לתרגום לעברית באמצעות הביטוי: אי כשירות הטרוזיגוטית.

מונח זה מתאר מצב שבו נוכחות של עותק אחד תקין של גן מסוים אינה מספיקה לתפקוד תקין, והאובדן של העותק השני גורם לבעיות קליניות.

לא כל הגנים רגישים לאי כשירות הטרוזיגוטית - ישנם גנים שעותק אחד מהם מספיק לתפקוד תקין. עבור גנים המועדים לאי כשירות הטרוזיגוטית, המחיקה של עותק אחד עלולה לגרום לתסמינים.

מחקרים מקיפים, בהם נבדקו מאות אנשים עם מחיקות שונות של 18q, אפשרו לחוקרים לזהות אזורים ספציפיים בכרומוזום הקשורים לתסמינים מסוימים.

הוגדרו שלושה אזורים קריטיים מקוננים, כלומר אזורים שחלקם חופפים:

• אזור של 1.62 מגה-בסיסים (Mb): אזור זה, הממוקם ב-18q22.3-q23, קשור לשתי תופעות - דיסמיאלינציה (חוסר במיאלין במוח) וכשל בתגובה להורמון גדילה. חוקרים מצאו שכאשר אזור זה חסר, יש 100% סיכוי לדיסמיאלינציה ו-90% סיכוי לכשל בתגובה להורמון גדילה. באזור זה נמצאים חמישה גנים, ביניהם הגן MBP Myelin Basic Protein, החיוני ליצירת מיאלין, החומר העוטף ומבודד את סיבי העצב במוח.
• אזור של 2.3 Mb: כולל את האזור הקודם, ובנוסף לו עוד 0.68 Mb, ובסך הכל שלושה גנים נוספים. אזור זה קשור לאטרזיה אאורלית שמשמעותה היצרות או חוסר התפתחות של תעלת האוזן החיצונית, עם חדירות של 78%. אחד הגנים המרכזיים באזור זה הוא TSHZ1, שנמצא קשור ישירות להתפתחות האוזן התיכונה.
• אזור של 3.21 Mb: כולל את שני האזורים הקודמים, ובנוסף עוד 0.91 Mb, ובסך הכל ארבעה גנים נוספים. אזור זה קשור למומי כליות, עם חדירות של 25%.

מספר גנים ספציפיים באזור 18q זוהו כקשורים לתסמינים קליניים של התסמונת:

• MBP Myelin Basic Protein: גן זה מקודד לחלבון המהווה מרכיב מרכזי במיאלין, החומר העוטף את סיבי העצב במוח. מחיקה הכוללת גן זה קשורה לדיסמיאלינציה, שיכולה להתבטא בעיכוב התפתחותי ובעיות נוירולוגיות אחרות.
• TSHZ1 Teashirt Zinc Finger Homeobox 1: גן זה חיוני להתפתחות תקינה של האוזן התיכונה וחלק משלד הפנים. מחקרים הראו שמחיקה של גן זה גורמת לאטרזיה אאורלית, כלומר תעלת שמע לא מפותחת כראוי או חסרה לגמרי. ממצא מעניין הוא שגם מוטציות נקודתיות בגן זה, ללא מחיקה של אזור כרומוזומלי שלם, יכולות לגרום לאטרזיה אאורלית בלבד, ללא שאר מאפייני תסמונת מחיקת 18q.
• CTDP1: גן זה קושר לתסמינים כמו קטרקט מולד, דיסמורפיזם של הפנים ונוירופתיה.
• GALR1: גן זה קושר לבעיות באכילה, למידה וזיכרון, התקפי אפילפסיה, כאב, חרדה, ומגוון הפרעות נפשיות, מה שעשוי להסביר בעיות התנהגותיות בחלק מהחולים.

גנים נוספים שנמצאו באזורי המחיקה כוללים: NEDD4L (הקשור לתפקוד כליות תקין), MALT1, TNFRSF11A, BCL2, CD226, SOCS6 ו-NFATC1, המעורבים בתהליכים שונים, כולל התפתחות חיסונית ותפקוד תאי T1.

ביטויים קליניים של תסמונת מחיקת 18q

התסמונת הגנטית הנדירה מתאפיינת במגוון רחב של מאפיינים פיזיים ומומים מולדים, אשר יכולים להשתנות מאוד בחומרתם בין אנשים שונים, בהתאם לגודל המחיקה הגנטית ולמיקומה המדוייק על גבי הכרומוזום.

מאפייני פנים דיסמורפיים

כ-78% מהחולים מציגים היפופלזיה (התפתחות חסרה) של אמצע הפנים. מאפיינים נפוצים נוספים כוללים פה בצורת שפומפייה, אוזניים בעלות מבנה לא תקין, קפלי עור בזוויות העיניים (epicanthic folds) ועוד.

אנומליות באוזניים ובשמיעה

כ-67% מהחולים מציגים אנומליות במבנה האוזן, 72% סובלים מירידה בשמיעה, ו-4% מאטרזיה אאורלית (היעדר או היצרות של תעלת האוזן החיצונית). 

הירידה בשמיעה יכולה להיות הולכתית (בשל מבנה לא תקין של האוזן החיצונית או התיכונה), תחושתית-עצבית (בשל פגיעה בעצב השמע), או מעורבת.

בעיות בדרכי העיכול

כ-67% מהחולים מציגים שפה שסועה ו/או חיך שסוע, בעיות שיכולות להשפיע על היכולת לאכול ולדבר. בעיות נוספות כוללות ריפלוקס (החזר חומצי) ובקעים (hernias).

מומי לב מולדים

כ-48% מהחולים מציגים מומי לב, שחומרתם משתנה מליקויים קלים ועד מומים מורכבים הדורשים התערבות כירורגית. 

קראו על מומי לב הנגרמים בשל פגיעה גנטית

אנומליות במערכת השלד

כ-85% מהחולים מציגים עיוותים בגפיים, כגון כפות רגליים עקומות, אצבעות נוספות או חסרות ועוד. היפוטוניה (טונוס שרירים נמוך) נפוצה גם היא ומופיעה ב-89% מהחולים.

קומה נמוכה

כ-55% מהחולים מציגים קומה נמוכה, שיכולה להיות קשורה לחוסר בהורמון גדילה.

אנומליות במערכת המין והשתן

כ-30% מהחולים מציגים אנומליות במערכת המין (כגון אשכים שלא ירדו, מיקרופניס, או היפופלזיה של אברי המין), וכ-19% מציגים מומים במערכת השתן.

אוטיזם ואפילפסיה

חסר גנטי בזרוע הארוכה של כרומוזום 18 גורם, בין השאר, גם למקרים מאובחנים של אוטיזם ואפילפסיה.

התקפים אפילפטיים מהווים אחד הביטויים הנוירולוגיים השכיחים בתסמונת מחיקת 18q, עם שכיחות של כ-22% מהחולים לפי המחקרים העדכניים.

מחקר משנת 2024 מצא כי מרבית ההתקפים בתסמונת זו הם מוקדיים (focal seizures), הנובעים מפעילות חשמלית לא תקינה באזורים ספציפיים במוח. 

עם זאת, תוארו גם התקפים כלליים, כולל פרכוסים טוניים-קלוניים, המלווים באובדן הכרה ורעד שרירים בלתי נשלט.

עוד עולה כי ב-58% מהמקרים, ההתקפים מתחילים לפני גיל 5, ו-32% מהם מופיעים בשנה הראשונה לחיים של הילד.ה.

כ-70% מהחולים מגיבים לטיפול תרופתי אנטי-אפילפטי, כגון קרבמזפין או ולפרואט, עם הפחתה בתדירות ההתקפים.

עם זאת, 30% מהמקרים מסווגים כאפילפסיה עמידה לתרופות, הדורשת שילוב של מספר תכשירים או התערבויות נוירוכירורגיות.

חשוב להדגיש כי ב-62% מהילדים שאובחנו עם אפילפסיה נמצאו אנומליות מוחיות ב-MRI, כגון דיסמיאלינציה (פגיעה בחומר הלבן) או היפופלזיה של הקורפוס קלוסום.

התקפים חוזרים עלולים להוביל לפגיעה קוגניטיבית מצטברת, בעיקר בזיכרון עבודה ובריכוז. במחקר שכלל 36 חולים עם מחיקת 18q נמצא כי 44% מהחולים עם אפילפסיה דיווחו על קשיים בלימודים עקב הפרעות קשב משניות להתקפים.

כמו כן, 18% מהחולים פיתחו תסמונת לנדאו-קלפנר (Landau-Kleffner),המאופיינת באובדן מיומנויות שפה לאחר הופעת ההתקפים.

גם הסיכון לאוטיזם בקרב פעוטות וילדים עם חסר ב-18q גבוהה משמעותית מהאוכלוסייה הכללית, עם שיעור של עד 43% לפי מחקר שסקר 105 חולים!

בעיות התנהגותיות, כגון היפראקטיביות, תוקפנות או חרדה, מדווחות ב-75% מהמקרים, במיוחד אלה עם מחיקות הכוללות את הגן GALR1 ב-18q23.

משורה של מחקרים עולים נתונים חשובים לגבי 2 גנים עיקריים:

GALR1 (Galanin Receptor 1)

גן זה מעורב בוויסות תחושת השובע, למידה ורגשות. חסרונו נקשר לעלייה של 60% בסיכון להפרעות חרדה ו-45% לסיכון לדיכאון בקרב חולי 18q.

TCF4 (Transcription Factor 4)

מחיקת גן זה, הממוקם ב-18q21, מעלה את הסיכון לאוטיזם פי 3.2, ככל הנראה עקב פגיעה בהתפתחות תאי גלייה במוח.

בעוד שבאוכלוסייה הכללית שכיחות ASD עומדת על כ-1.5%, בקרב המאובחנים עם חסר 18q היא מגיעה ל-43%! 

באופן דומה, שיעור האפילפסיה הכללי בישראל הוא 0.9%-1%, אך בקרב נשאי התסמונת הוא עולה ל-22%.

בעיות נוירולוגיות והתפתחותיות אחרות

בנוסף לאמור, הביטויים הנוירולוגיים וההתפתחותיים של התסמונת ניתן למצוא גם:

עיכוב התפתחותי

כמעט כל החולים (96%) מציגים עיכוב בהתפתחות המוטורית והקוגניטיבית, אם כי ברמות חומרה שונות מאוד. השונות הרבה בחומרת העיכוב ההתפתחותי קשורה למיקום המדוייק ולגודל המחיקה על גבי כרומוזום 18.

אנומליות מוחיות

בבדיקות הדמיה מוחית (MRI) נמצאו אנומליות אצל 62% מהחולים. האנומליה הנפוצה ביותר היא דיסמיאלינציה - חוסר או פגם במיאלין, החומר העוטף ומבודד את סיבי העצב.

אנומליה נוספת היא היפופלזיה של קורפוס קלוסום שמשמעותה התפתחות לא מלאה של הרקמה המקשרת בין שתי המחציות של המוח.

מיקרוצפליה (ראש קטן)

כ-59% מהחולים המאובחנים עם הפגיעה הנגטית מציגים מיקרוצפליה, שיכולה להיות קשורה לאנומליות מוחיות אחרות.

בעיות במערכת החיסון והנטייה לזיהומים

ממצא מוכר וחשוב הנוגע לתסמונת מחיקת 18q הוא שכיחותן הגבוהה של בעיות במערכת החיסון, שמתבטאות בנטייה מוגברת לזיהומים.

היפוגמאגלובולינמיה

מצב של חסר נוגדנים, כאשר כ-88% מהחולים מציגים חסר בלפחות אחד מסוגי האימונוגלובולינים (נוגדנים). חסר ב-IgE הוא השכיח ביותר (52%), אחריו חסר בתת-קבוצות של IgG (42%), חסר ב-IgM (40%), חסר ב-IgG כללי (32%) וחסר ב-IgA (20%).

זיהומים חוזרים

כתוצאה הפגיעה הגנטית הספציפית בזרוע הארוכה של הכרומוזום, רבים מהחולים סובלים מזיהומים חוזרים במערכת הנשימה (37%), במערכת השתן (19%), ובמערכת העיכול (19%). במקרים חמורים יותר, חולים יכולים לפתח אלח דם (ספסיס) (11%).

כשל חיסוני משולב מאוחר (LOCID)

מחקר עדכני משנת 2024 זיהה לראשונה שחלק מהחולים יכולים לפתח כשל חיסוני משולב מאוחר, הפוגע הן בתאי B האחראים על ייצור נוגדנים והן בתאי T האחראים על התגובה החיסונית התאית.

גילוי זה מדגיש את החשיבות של מעקב רפואי צמוד אחר תפקוד מערכת החיסון לאורך החיים שלאחר אבחון הפגיעה הנגטית, גם בחולים שבתחילה נראה שיש להם רק היפוגמאגלובולינמיה.

נטייה למחלות אוטואימוניות

המאובחנים עם חסר 18q נמצאים בסיכון מוגבר לפתח מחלות אוטואימוניות, כגון מחלות תירואיד אוטואימוניות, מחלות מפרקים ועוד.

אבחון טרום לידתי של מחיקת 18q

האבחון של תסמונת מחיקת 18q נעשה בעיקר באמצעות בדיקות גנטיות, אותן ניתן לבצע כבר במהלך ההריון, במטרה לבדוק את ה-DNA העוברי.

שתי הבדיקות הגנטיות הזמינות עבור ההורים במהלך ההריון ומסוגלות לאבחן את התסמונת הקשה:

• צ'יפ גנטי (aCGH או SNP array): שיטות אלו מאפשרות זיהוי מחיקות והכפלות כרומוזומליות ברזולוציה גבוהה. בדיקת צ'יפ גנטי יעילה לצורך זיהוי מחיקות קטנות ולקביעת הגבולות המדויקים של המחיקה.
• ריצוף אקסום מלא (WES) או ריצוף גנום מלא (WGS): שיטות מתקדמות אלה יכולות לספק מידע מפורט על השינויים הגנטיים הספציפיים. הן יכולות גם לשלול מוטציות בגנים אחרים שיכולות להסביר תסמינים דומים.

ראוי לציין כי רופא הנשים המלווה את ההריון צריך להסביר להורים על האפשרות לבצע את הבדיקות הנ"ל, בכפוך לבדיקת סיסי שליה או דיקור מי שפיר בהריון.

לאחר הלידה, ניתן לבצע בדיקת אקסום או בדיקת צ'יפ גנטי באמצעות בדיקת דם פשוטה, מדמו של הילד הנבדק.

ראוי לציין כי במקרה אבחון הפגיעה הגנטית הנדירה בעובר, ובשל הלשכותיה המורכבות, לרוב תינתן להורים המלצה להפסיק את ההריון - בהתאם לשיקול דעתם כמובן.

אבחון והערכה קלינית - לאחר הלידה

במקרה של אבחון ילד או ילדה עם מחיקה 18q חשוב לבצע הערכה מקיפה ולתכנן מעקב רפואי מותאם אישית.

הערכות ראשוניות מומלצות:

• הערכה קרדיולוגית: בשל השכיחות הגבוהה של מומי לב (48%).
• בדיקת שמיעה: בשל השכיחות הגבוהה של ליקויי שמיעה (72%).
• אולטרסאונד כליות: כ-43% מהילדים סובלים מרפלוקס שמשמעותו החזר שתן מהשלפוחית לכליות.
• בדיקת ראייה: כ-64% מהילדים המאובחנים מציגים בעיות אופטיות.
• הדמיית MRI: כ-62% מהילדים המאובחנים מציגים ממצאים לא תקינים במבנה מוח.

בדיקות נוספות לפי הצורך:

• הערכה נוירולוגית: במיוחד אם קיימים התקפי אפילפסיה או סימנים נוירולוגיים אחרים.
• בדיקת אנדוקרינולוגית: לבדיקת תפקוד הורמון הגדילה ותפקוד בלוטת התריס.
• הערכה אימונולוגית: מדידת רמות אימונוגלובולינים ובדיקת תפקוד תאי החיסון, במיוחד לאור הממצאים העדכניים על כשל חיסוני משולב מאוחר.
• הערכה התפתחותית: להערכת מידת העיכוב ההתפתחותי ותכנון התערבויות מתאימות.

איך מטפלים בתסמונת 18q?

הטיפול בתסמונת מחיקת 18q הוא בעיקרו סימפטומטי ותומך, ומותאם לצרכים הייחודיים ולאתגרים שעמם הילד מתמודד.

טיפול בהורמון גדילה

בילדים עם קומה נמוכה וחוסר בהורמון גדילה, טיפול בהורמון גדילה יכול לשפר את הגובה הסופי בצורה משמעותית. מחקרים מראים שטיפול זה יכול גם לשפר את המיאליניזציה במוח ולהביא לשיפור בתפקוד הקוגניטיבי.

עם זאת, יש לשקול בזהירות את הטיפול, שכן תוארו גם מקרים של תגובות שליליות לטיפול.

ניהול כשל חיסוני

בחולים עם היפוגמאגלובולינמיה משמעותית או כשל חיסוני משולב, טיפול בעירוי אימונוגלובולינים (IVIG) יכול להפחית את תדירות וחומרת הזיהומים.

חשוב לטפל באופן מהיר ויעיל בזיהומים, ולשקול נקיטת אמצעי מניעה, כמו חיסונים מומלצים.

טיפול בהתקפים אפילפטיים

ילדים עם התקפים אפילפטיים יטופלו בתרופות אנטי-אפילפטיות בהתאם לסוג ההתקף ולתגובה לטיפול.

ניתוחים תיקוניים

חלק מהמומים המולדים, כמו מומי לב, שפה שסועה, חיך שסוע ושינויים במבנה האוזניים עשויים לדרוש התערבות כירורגית.

מעבר לטיפולים הרפואיים, ישנה חשיבות רבה להתערבויות טיפוליות והתפתחותיות, בהתאם למצב של הילד.ה ולאורך שנות ההתבגרות.

בין השאר ראוי לקחת בחשבון תוכניות התערבות מוקדמת הכוללות טיפולים כמו:

• פיזיותרפיה
• ריפוי בעיסוק
• קלינאות תקשורת
• הידרותרפיה
• טיפול בעזרת בעלי חיים
• טיפול התנהגותי

ועוד, בהתאם לאתגרים שעמם הילד מתמודד.

טיפול יעיל בהשלכות של תסמונת מחיקת 18q דורש גישה רב-תחומית ומשולבת, תמיד בהתאמה אישית למצב התפקודי של הילד ולהשלכותיה של הפגיעה הגנטית.

כבר לאחר האבחון של התסמונת, הילד ידרש לטיפול בשיתוף פעולה בין מומחים מתחומים שונים, כולל גנטיקאים, נוירולוגים, קרדיולוגים, מומחי אף-אוזן-גרון, אנדוקרינולוגים, אימונולוגים, מומחי התפתחות הילד, קלינאי תקשורת, מרפאים בעיסוק, פיזיותרפיסטים, פסיכולוגים ועובדים סוציאליים.

בשל ריבוי המערכות שעלולות להיות מושפעות, חשוב לתאם בין הטיפולים השונים ולדאוג לראייה הוליסטית של צרכי המטופל.

מחקר עדכני ופרספקטיבות עתידיות

מחקרים עדכניים ממשיכים לשפוך אור על היבטים שונים הנוגעים בתסמונת חסר 18q.

גילוי כשל חיסוני משולב מאוחר (LOCID)

מחקר משנת 2024 מאוניברסיטת טוקיו לרפואה ורפואת שיניים זיהה לראשונה כשל חיסוני משולב מאוחר בחולים עם תסמונת מחיקת 18q.

בניגוד לתפיסה הקודמת שהחסר החיסוני בתסמונת זו מוגבל בעיקר לתאי B ולייצור נוגדנים, המחקר הראה שיכולה להיות גם פגיעה בתפקוד תאי T. ממצא זה מדגיש את הצורך במעקב ארוך טווח אחר תפקוד מערכת החיסון גם בחולים שבתחילה מראים רק היפוגמאגלובולינמיה.

זיהוי מדויק יותר של אזורים קריטיים

מחקרים עדכניים ממשיכים לשפר את ההבנה שלנו לגבי האזורים הקריטיים בכרומוזום 18q וקשרם לתסמינים ספציפיים. למשל, אזור קריטי של 1.62 Mb זוהה כקשור הן לדיסמיאלינציה (בחדירות של 100%) והן לכשל בתגובה להורמון גדילה (בחדירות של 90%).

גילוי תפקידו של הגן TSHZ1

מחקרים מהשנים האחרונות הראו שמחיקה או מוטציה בגן TSHZ1 גורמת לאטרזיה אאורלית (היצרות או חוסר התפתחות של תעלת האוזן החיצונית), תכונה שנצפית ב-4% מהחולים עם תסמונת מחיקת 18q.

מעניין לציין שגם מוטציות נקודתיות בגן זה, ללא מחיקה של אזור כרומוזומלי שלם, יכולות לגרום לאטרזיה אאורלית בלבד, ללא שאר מאפייני תסמונת מחיקת 18q.

המחקר לגבי התסמונת ממשיך להתפתח, עם מספר כיוונים מבטיחים:

פיתוח מודלים חישוביים לחיזוי פנוטיפ

חוקרים עובדים על פיתוח מודלים מתמטיים שיסייעו לחזות את חומרת התסמונת ואת התסמינים הספציפיים על בסיס גודל ומיקום המחיקה. 

מודלים אלה יוכלו לסייע בתכנון טיפול מותאם אישית עבור הילדים המאובחנים.

מחקר פרמקוגנטי

הבנת ההבדלים הגנטיים האינדיבידואליים יכולה לסייע בניבוי התגובה לטיפולים שונים, כמו טיפול בהורמון גדילה. מחקרים עתידיים בתחום זה יוכלו לספק הנחיות מדויקות יותר לטיפול מותאם אישית.

התערבויות חדשניות במערכת החיסון

לאור הגילויים החדשים בתחום החסרים החיסוניים בתסמונת זו, חוקרים בוחנים התערבויות ייעודיות שיוכלו לשפר את תפקוד מערכת החיסון, מעבר לטיפול הסטנדרטי בעירוי אימונוגלובולינים.

טכנולוגיות תיקון גנטי

אף שהדבר עדיין רחוק מיישום קליני, התקדמות בטכנולוגיות עריכת גנים, כמו CRISPR, מעלה תקווה לאפשרות עתידית של תיקון או פיצוי על חסרים גנטיים ספציפיים.

רשלנות רפואית באבחון תסמונת 18q

כפי שציינו, קיימת אפשרות לאבחן את הפגיעה הגנטית בזרוע הארוכה של כרומוזום 18 כבר במהלך ההריון, באמצעות 1 מתוך שתי בדיקות גנטיות שגרתיות, הזמינות עבור ההורים במהלך ההריון.

מחובתו של הרופא המנהל את מעקב ההריון להסביר להורים על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות, ועל יכולות האבחון המרשימות של בדיקת האקסום ובדיקת הצ'יפ הגנטי. 

הורים שיקבלו הסבר מפורט כאמור, יוכלו לקבל החלטה מושכלת בשאלה האם לבצע את הבדיקות הגנטיות או לוותר עליהן.

מאידך, אם הרופא לא מסביר להורים על האפשרות לבצע את הבדיקות הגנטיות בהריון, הוא שולל מהם לצמיתות לקבל החלטה קריטית וחשובה במידע מלא.

אם יתברר לאחר הלידה כי הילדה או הילד נושאים מוטציית חסר 18q או כל מוטציה גנטית משמעותית אחרת, ובמקום שההורים לא קיבלו את ההסבר החשוב על האפשרויות העומדות בפניהם במהלך ההריון, הרי שתקום להורים הזכות להגיש תביעה לפיצויי עתק בשל רשלנות רפואית חמורה.

צוות משרדה של עורכת הדין אדרה רוט עומד לרשותך, לצורך הערכת האפשרות להגשת תביעת רשלנות רפואית לאחר אבחון ילדה או ילד עם מחיקה 18q או כל פגיעה גנטית אחרת.

קריאה נוספת: אבחון מוקדם של תסמונת אדוארדס