מלבד בדיקת הצ'יפ הגנטי, ישנה בדיקה מתקדמת נוספת שנקראת NIPT או NIPS.
זוהי למעשה בדיקת סקר פשוטה, שיודעת לספק הערכה סטטיסטית מדוייקת מאד לגבי הסיכוי שהעובר שברחם סובל מתסמונת גנטית קשה, רק שבניגוד לבדיקת הצ'יפ הגנטי הרחבה, בדיקת NIPT יודעת לספק הערכה סטטיסטית לגבי מספר מצומצם של תסמונות גנטיות בלבד.
אותו הרופא שמלווה את ההריוניות חייב ליידע אותן ולהסביר בפרטים לגבי הבדיקה, שהנה בסך הכל בדיקת דם פשוטה מדמה של האם ההריונית, על מנת שהיא תוכל לקבל החלטה האם לבצע את הבדיקה החשובה או להימנע מהדקירה הקלה באצבע.
אגב, בעברית קוראים לבדיקה סינון טרום-לידתי לא-פולשני וישנן כמה סוגי בדיקות תחת משפחת בדיקות ה-NIPS.
ישנן לא מעט הערכות לפיהן בדיקות ה-NIPS הן העתיד של הבדיקות הגנטיות הטרום לידתיות, כאשר לא יהיה מופרך להעריך כי בעתיד הלא רחוק מדי הבדיקה תקבל מימון בסל הבריאות גם בישראל ותקבע כבדיקת ברירת מחדל בכל הריון, ללא יוצא מן הכלל.
לאור זמינותן וחשיבותן של שתי הבדיקות הגנטיות המתקדמות, בדיקת הצ'יפ הגנטי ובדיקת NIPS, מתעוררת לא אחת השאלה האם מי שעושה בדיקת NIPT יכולה לוותר על בדיקת הצ'יפ הגנטי?
מחקר ישראלי שהתפרסם בסוף שנת 2021 בדק 7235 הריונות ומתוכם נמצאו שינויים גנטיים משמעותיים ב-87 הריונות או 1.2%.
במחקר ניתן דגש מיוחד על תוצאותיהן של בדיקות צ'יפ גנטי שנערכו בהריון, לאחר ביצוע בדיקת NIPT וקבלת תוצאות תקינות, כאשר ממצאיו החשובים מדגישים שוב, עד כמה חשובה בדיקת הצ'יפ הגנטי בכל הריון - ללא יוצא מן הכלל.
לפניך תרגום מלא של המחקר לשפה העברית [פורסם במקור באנגלית]. בכל מקום לאורך המחקר המתורגם בו ישנה הפניה לטבלה, ניתן יהיה למצוא את הטבלה במאמר המקורי, אותו ניתן לרכוש בקישור זה.
המחקר הישראלי החשוב בתרגום לעברית
הסיכון השיורי לשינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בהריונות בסיכון נמוך, אחרי החרגת ממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני.
רקע: בדיקת שבב גנטי מגלה כמות בעלת משמעות קלינית של שינויים גנומיים כמותיים בערך ב 1% מההריונות בסיכון נמוך. מכיוון שהשימוש ההולך וגובר בסינון טרום-לידתי לא-פולשני שיפר את הגילוי של סטיות כרומוזומליות, חשוב להגדיר את השיעור של ממצאים לא תקינים בבדיקת צ'יפ גנטי אחרי קבלת תשובה תקינה לסינון טרום-לידתי לא-פולשני, כדי לקבל החלטות מושכלות לגבי בדיקות טרום-לידתיות ואפשרויות סינון.
מטרה: לחשב את הסיכון השיורי עבור שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית אחרי קבלת תוצאה תקינה תיאורטית לסינון טרום-לידתי לא-פולשני.
תוכנית המחקר: נאספו התוצאות של בדיקת צ'יפ גנטי של כל ההריונות שבהם בוצעה בדיקת מי שפיר בין השנים 2013 ל-2021 במעבדה הנמצאת בבית חולים גדול. לא נכללו במחקר הריונות שבהם נמצאו אנומליות באולטרסאונד או תוצאות לא תקינות בבדיקת חלבון עוברי (סקר ביוכימי בנסיוב), או הריונות מרובי עוברים.
שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית (פתוגניות וכנראה פתוגניות) חולקו כדלהלן: שינויים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 3 אלמנטים (טריזומיה 13, טריזומיה 18, וטריזומיה 21), שינויים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 5 אלמנטים (כולל סטיות בכרומוזומי המין), סינון טרום-לידתי לא-פולשני של אלמנטים ושינויים שכיחים שניתן לגלות בחוסרים זעירים (כולל חוסר של 1p36.3-1p36.2, 4p16.3-4p16.2, 5p15.3-5p15.1, 15q11.2-15q13.1, 22q11.2), ושניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום (כולל וריאנטים >7 Mb).
הסיכון השיורי התיאורטי עבור שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית חושב אחרי החרגה של ממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני.
תוצאות: מתוך 7235 הריונות, שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית הודגמו ב-87 מקרים (1.2%). הסיכון השיורי אחרי קבלת תוצאה תקינה תיאורטית לסינון טרום-לידתי לא-פולשני היה 1.07% (1/94) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של 3 אלמנטים, 0.78% (1/129) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של 5 אלמנטים, 0.74% (1/136) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של 5 אלמנטים כולל חוסרים זעירים שכיחים, ו-0.68% (1/147) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום.
בתת הקבוצה של 4048 הריונות עם גיל אימהי מתקדם, הסיכון השיורי עבור שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית אחרי קבלת תוצאה תקינה תיאורטית לסינון טרום-לידתי לא-פולשני נע בין 1.36% (1/73) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של 3 אלמנטים לבין 0.82% (1/122) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום. ב-3187 הריונות של נשים מתחת לגיל 35, סיכון שיורי זה נע בין 0.69% (1/145) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של 3 אלמנטים לבין 0.5% (1/199) עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום.
מסקנה: הסיכון השיורי של שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בהריונות שבבדיקת אולטרסאונד לא נמצאו בהם אנומליות מבניות, הוא סיכון שניתן להעריך ותלוי בהיקף הסינון הטרום-לידתי הלא-פולשני ובגיל האם. ידע זה חשוב עבור מטופלות, רופאים מיילדים ויועצים גנטיים כבסיס לקבלת החלטות מושכלות לגבי ביצוע בדיקות טרום-לידתיות ואפשרויות סינון.
מילות מפתח: סטיות כרומוזומליות, בדיקת שבב גנטי, שינויים גנומיים כמותיים, הסינון הטרום-לידתי הלא פולשני, אבחון טרום-לידתי, סינון טרום-לידתי.
מבוא
במשך עשורים, האסטרטגיות לסינון טרום-לידתי ובדיקות גנטיות היו מוגבלים. עם זאת, לאחרונה נכנסו למגרש שני שחקנים חדשים: בדיקת שבב גנטי (CMA) וסינון טרום-לידתי לא-פולשני (NIPS). לשתי השיטות יש יתרונות וחסרונות ייחודיים, הדורשים קבלת החלטות מורכבת יותר.
הודות לשיעור הגילוי הגבוה יותר של בדיקת השבב הגנטי, היא החליפה את בדיקת הקריוטיפ המסורתית כבדיקה המבוצעת בשלב הראשון בהריונות שבבדיקת אולטרסאונד נמצאו בהם אנומליות מבניות.
בהריונות שבבדיקת אולטרסאונד לא נמצאו בהם מומים גדולים, בדיקה זו יכולה לגלות שינויים גנומיים כמותיים (CNVs) גורמי מחלות בערך ב-1% מהמקרים. גם בהריונות בסיכון נמוך יותר של נשים מתחת לגיל 35 שנים, שכוללים את רוב ההריונות, בדיקת שבב גנטי מגלה שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בערך ב-0.7%, כלומר הריון אחד מתוך 131 הריונות.
שיטת הסינון הטרום-לידתי הלא-פולשני, שבה נבדק DNA שלייתי שאינו מכיל תאים שנמצא בדם האם, נחשבת בדיקת הסינון הרגישה והסגולית ביותר עבור האנאפלואידיות העובריות השכיחות.
חברות מסחריות מציעות מגוון אפשרויות הקשורות לסינון טרום-לידתי לא-פולשני, הכוללות 3 טריזומיות אוטוזומליות שכיחות (13, 18 ו-21), סטיות בכרומוזומי המין, חוסרים זעירים שכיחים ומחלות שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא פולשני של כלל הגנום (כוללות וריאנטים > 7 Mb).
ברוב המדינות המטופלות מממנות את הסינון הטרום לידתי הלא-פולשני מכיסן או מקבלות החזר חלקי. במספר מדינות, כמו דנמרק, צרפת, הולנד, ארצות הברית וקנדה, סינון טרום-לידתי לא-פולשני מבוצע במימון ציבורי או מכוסה על-ידי ביטוח בריאות עבור נשים בסיכון גבוה לסטיות כרומוזומליות.
תקציר מתוך AJOG
מדוע נערך מחקר זה?
מכיוון שהשימוש ההולך וגובר בסינון טרום-לידתי לא-פולשני (NIPS) שיפר את הגילוי של סטיות כרומוזומליות, חשוב להגדיר את השיעור של ממצאים לא תקינים בבדיקת שבב גנטי אחרי קבלת תשובה תקינה לסינון טרום לידתי לא-פולשני, כדי לקבל החלטות מושכלות לגבי בדיקות טרום-לידתיות ואפשרויות סינון.
ממצאים עיקריים
הערכת הסיכון לתוצאות לא תקינות בבדיקות שבב גנטי בהריונות בסיכון נמוך אחרי השמטת ממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני, היא הריון אחד לכל 100 עד 150 הריונות. עבור נשים מתחת לגיל 35 שנים, סיכון שיורי זה נע בין 1:145 הריונות עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני שכוון לטריזומיות האוטוזומליות השכיחות, לבין 1:199 עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום.
מה מוסיף מחקר זה לידע הקיים?
הסיכון השיורי של שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בהריונות שבבדיקת אולטרסאונד לא נמצאו בהם אנומליות מבניות, הוא סיכון שניתן להעריך ותלוי בהיקף הסינון הטרום-לידתי הלא-פולשני ובגיל האם. ידע זה חשוב עבור מטופלות, רופאים מיילדים ויועצים גנטיים כבסיס לקבלת החלטות מושכלות לגבי ביצוע בדיקות טרום-לידתיות ואפשרויות סינון.
בבלגיה, סינון טרום-לידתי לא-פולשני הוכנס כבדיקת סינון המבוצעת בשלב הראשון, במימון ציבורי. במספר מדינות היישום של סינון טרום-לידתי לא-פולשני הוביל לירידה של 50% עד 70% בשיעור הבדיקות הפולשניות.
במספר מחקרים תוארו הביצועים של סינון טרום-לידתי לא-פולשני בעוקבות גדולות. עם זאת, קיימת כמות מוגבלת של עדויות המשוות תוצאות של סינון טרום-לידתי לא-פולשני לנתוני בדיקת שבב גנטי בקנה מידה רחב, ועדיין לא הוגדר בבירור הסיכון השיורי של תוצאות לא תקינות בבדיקת שבב גנטי בהריונות בסיכון נמוך עם תוצאה תקינה בסינון טרום-לידתי לא-פולשני.
מכיוון שהשימוש בסינון טרום-לידתי לא-פולשני הולך וגדל, ידע זה חשוב כדי להסתמך עליו בקבלת החלטות מושכלות לגבי ביצוע בדיקות טרום-לידתיות ואפשרויות סינון. לכן, מטרת מחקרנו היתה לחשב את הסיכון השיורי של שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית אחרי קבלת תוצאה תקינה תיאורטית לסינון טרום-לידתי לא-פולשני.
חומרים ושיטות
מעקב ההריון השגרתי במדינה של המחברים כולל בדיקות סינון בשליש הראשון והשני, וסקירת מערכות מוקדמת (14‒16 שבועות) ומאוחרת (20‒24 שבועות). הריונות עם תוצאה לא תקינה בבדיקת חלבון עוברי (עם סף של 1:380) או שבהם נמצאו אנומליות באולטרסאונד מופנים לסקר טרום-לידתי אבחוני.
בנוסף, משרד הבריאות מממן בדיקה פולשנית לאימהות שגילן מעל 35 שנים במועד הווסת האחרונה. בסך הכל, מתוך כ-180,000 לידות בשנה, בערך 13% עוברות בדיקות פולשניות, ש-25% מתוכן מבוצעות עקב בקשת האם, ללא התוויה רפואית (כתב יד בשלבי הגשה).
מחקר עוקבה רטרוספקטיבי זה התבסס על מסד נתונים של מעבדה גנטית במרכז הרפואי רבין, אחת המעבדות הגדולות בישראל המתמחות בניתוח בדיקות שבב גנטי. אספנו את תוצאות בדיקות השבב הגנטי של כל ההריונות שבהם בוצעה בדיקת מי שפיר בין השנים 2013 ל-2021. יש לציין, שתוצאות אלה כוללות בחלקן נתונים לגבי עוקבה שפורסמו בעבר.
הריונות שבהם מבוצעת בדיקת סיסי שלייה הוחרגו כדי לוודא שבמחקר יכללו מקרים שבהם בוצעה בדיקת סינון לאנאפלואידיות בשליש הראשון. הריונות מרובי עוברים או שבסריקת אולטרסאונד נמצאו בהם אנומליות (כולל מומים מבניים, סמנים רכים, שקיפות עורפית מעל 3 מ"מ, ריבוי מי שפיר או פיגור בגדילה תוך רחמית) הוחרגו מהמחקר. בנוסף, החרגנו הריונות עם תוצאות לא תקינות בבדיקת חלבון עוברי לגבי הטריזומיות השכיחות.
לכן נכללו רק הריונות עם שקיפות עורפית מתחת ל-3 מ"מ, ממצאים אנטומיים תקינים בסריקת אולטרסאונד ותוצאות תקינות בבדיקת חלבון עוברי. שלפנו נתונים הכוללים את גיל האם, שבוע ההריון, הסיבה לבדיקה פולשנית ותוצאת בדיקת השבב הגנטי.
משנת 2013 עד 2016, בדיקות שבב גנטי בוצעו באמצעות Illumina HumanOmniExpress-24 v1.0 BeadChip (Illumina Inc., סן דייגו, קליפורניה), בעוד בשנים 2017 עד 2021, נעשה שימוש בפלטפורמת CytoScan 750K Array (Thermo Fisher Scientific, סנטה קלרה, קליפורניה). הקואורדינטות הגנומיות הוערכו על-פי הגנום בגרסה GRCh37 או hg19.
תוצאות בדיקות השבב הגנטי הוערכו מחדש על-ידי אחת המחברות (ע.מ.) וסווגו על-פי ההנחיות של איגוד הגנטיקאים האמריקאי לפענוח של שינויים גנומיים כמותיים מולדים שנמצאו אחרי הלידה ולדיווח עליהם.
בוצעה חלוקה ל-3 קבוצות:
1. תוצאות בעלות משמעות קלינית: שינויים גנומיים כמותיים תת-מיקרוסקופיים פתוגניים, סטיות כרומוזומליות גסות, ושינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בלתי ברורה, כנראה פתוגנית.
2. וריאנטים בעלי משמעות בלתי ידועה (VOUS): שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בלתי ברורה, בלתי מוגדרים (NOS), וכן שינויים גנומיים כמותיים חוזרים, בחדירות של פחות מ-10% (כלומר, הכפלות [דופליקציות] במיקומים 15q13.3 ,16p11.2 ו-16p11.13).
3. תוצאות תקינות (לרבות שינויים גנומיים כמותיים שפירים, ושינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בלתי ברורה, כנראה שפירים או היעדר שינויים גנומיים כמותיים). בנוסף, קבוצה זו כללה ממצאים בלתי מוגדרים מתחת לסף הדיווח של 1 Mb עבור חוסרים ו-2 Mb עבור הכפלות (בהתאם להנחיות של איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל). לבסוף, קבוצה זו כללה שינויים גנומיים כמותיים ללא פנוטיפ קוגניטיבי ‒ החוסרים הזעירים השכיחים של Xp22.31 שגודלם בערך 1.7 Mb הכוללים את גן הסטרואיד סולפאז, הקשור לאיכטיוזיס בתאחיזה לכרומוזום X (מס' MIM 308100), ואת כל החוסרים וההכפלות של 17p12 שגודלם 1 עד 2 Mb וכוללים את גן חלבון המיאלין 22, הגורם נוירופתיה תורשתית עם אפשרות לשיתוק תחת לחץ (HNPP, מס' MIM 162500) ונוירופתיה שרקו-מארי-תות' מסוג A (CMT1a, מס' MIM 118220).
שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית סומנו כחוזרים (וריאנטים שכיחים ומאופיינים בבירור שבדרך כלל נגרמו על-ידי שחלוף הומולוגי לא-אללי בגלל רצפים של שינויים גנומיים כמותיים בעלי מספר עותקים נמוך המופיעים כמה פעמים בגנום עם הומולוגיה נרחבת), לעומת וריאנטים ייחודיים (שינויים גנומיים כמותיים נדירים ללא פנוטיפ מאפיין).
שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית סווגו הלאה ל-5 תת-קבוצות:
-
שינויים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 3 אלמנטים (טריזומיות 13, 18, ו-21)
-
שינויים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 5 אלמנטים (טריזומיות 13, 18, ו-21, וסטיות בכרומוזומי המין)
-
שינויים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 5 אלמנטים וחוסרים זעירים שכיחים (כולל חוסר של1p36.3-1p36.2, 4p16.3-4p16.2, 5p15.3-5p15.15 15q11.2-15q13.1, 22q11.2)
-
שינויים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום (כולל וריאנטים > 7 Mb וחוסרים זעירים שכיחים).
-
ממצאים תת-מיקרוסקופיים (שניתן לגלות בבדיקת שבב גנטי): שינויים גנומיים כמותיים מתחת ל-7 Mb, למעט ממצאים של חוסרים זעירים שכיחים ומוזאיקה.
הסיכון השיורי החזוי עבור שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית חושב אחרי החרגה של ממצאים תיאורטיים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני. ניתוח תת-קבוצות בוצע עבור עוקבה של הריונות עם גיל אימהי מתקדם (מעל 35 שנים) לעומת עוקבה של נשים צעירות יותר.
מבחן חִי בריבוע עם התיקון של ייטס שימש להשוואת שיעורי הגילוי בין תת-הקבוצות. ערך p של פחות מ-0.05 נחשב מובהק סטטיסטית.
תוצאות
בסך הכל נבחנו 7235 בדיקות צ'יפ גנטי בהריונות בסיכון נמוך. 4048 מתוכן נערכו לנשים מעל גיל 35 ו 3187 לנשים צעירות יותר. הגיל האימהי הממוצע היה 36.4±3.9 שנים, וגיל ההריון הממוצע בעת בדיקת מי השפיר היה 19.6±3 שבועות.
תוצאות בדיקת שבב גנטי בעלות משמעות קלינית, המוצגות בטבלה 1 ובתרשים 1 הודגמו ב-87 מקרים (1.2%): 63 (1.56%) בקבוצת הגיל האימהי המתקדם (AMA) ו-24 (0.75%) בנשים מתחת לגיל 35 שנים (P = 0.0022).
מתוך 87 הממצאים, 10 (11.5%) היו ממצאים שתיאורטית יכלו להתגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 3 אלמנטים: 9 מקרים של טריזומיה 21 ומקרה אחד של טריזומיה 18.
סטיות בכרומוזומי המין שאינן מוזאיקות התגלו ב-21 מקרים (24.1%), וכללו 9 עוברים עם 47,xxx, 8 עוברים עם 47, xxx (תסמונת קליינפלטר), 2 מקרים של 47,xyy הריון אחד עם 45,0 (תסמונת טרנר), וחוסר אחד באתר Xp22.33p11.1 בגודל 58.3 Mb (קשור למוזאיקה של תוספת (mosaic gain) Xq11.1q28 בגודל 93.3 Mb).
שיעור הסטיות בכרומוזומי המין היה גבוה משמעותית בעוקבה עם גיל אימהי מתקדם לעומת עוקבת הנשים הצעירות: 18 (0.44%) לעומת 3 (0.09%), בהתאמה, P = 0.0068. חוסרים זעירים שכיחים נמצאו ב-3 הריונות. כולם נמצאו באתר 22q11.21 (תסמונת דיג'ורג') בקבוצת הגיל האימהי המתקדם.
לבסוף, ארבעה ממצאים ניתן היה לגלות תיאורטית בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום: תוספת 15q11.2-15q.13.1 תוספת שגודלה 8 Mb, חוסר Xq26.2-q28 שגודלו 20 Mb, תוספת 18p11.32 שגודלה 7.4 Mb ותוספת q13.3-15q11.1 שגודלה 12.3 Mb. שאר 49 (56.3%) הממצאים נחשבו כאלה שניתן לגלות רק בבדיקת שבב גנטי: 12 מתוכם היו ממצאים שניתן לגלות בבדיקת קריוטיפ למוזאיקה (מעל 10 Mb) ו-37 היו ממצאים תת-מיקרוסקופיים.
מתוך האחרונים, השינויים הגנומיים הכמותיים השכיחים ביותר כללו תוספת באתר 22q11.2 (8 מקרים), אחריהם 5 שינויים גנומיים כמותיים באתר 16p11.2, ו-5 שינויים גנומיים כמותיים באתר 11q21.1 מתוך כלל 40 הממצאים התת-מיקרוסקופיים (כולל 3 חוסרים זעירים 22q11.2), 8 (20%) היו שינויים גנומיים כמותיים ייחודיים והשאר חוזרים. וריאנטים בעלי משמעות בלתי ידועה (VOUS) התגלו ב-37 הריונות (0.5%).
שיעורי הגילוי התיאורטי של מודלים שכיחים של סינון טרום-לידתי לא-פולשני עם סיכון שיורי מחושב עבור ממצאי בדיקת שבב גנטי בעלי משמעות קלינית מוצגים בטבלה 2 ובתרשים 2. הסיכון השיורי לתוצאה לא תקינה בבדיקת שבב גנטי אחרי החרגה של ממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 3 אלמנטים (כלומר, טריזומיות אוטוזומליות שכיחות) היה 1.07% (1 מתוך 94) ונע בין 1.36% (1 מתוך 73) בקבוצה של גיל אימהי מתקדם לבין 0.69% (1 מתוך 145) עבור נשים צעירות יותר, P = 0.0075.
אחרי החסרה של ממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 5 אלמנטים (טריזומיות אוטוזומליות שכיחות וסטיות בכרומוזומי המין), הסיכון השיורי הופחת ל-0.78% (1 מתוך 129): 0.92% (1 מתוך 109) עבור העוקבה עם גיל אימהי מתקדם ו-0.60% (1 מתוך 167) עבור נשים צעירות יותר, הבדל לא-מובהק (P = 0.138).
הסיכון השיורי אחרי תוצאה תקינה תיאורטית בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של 5 אלמנטים וחוסרים זעירים שכיחים היה 0.74% (1 מתוך 136). בקבוצה עם גיל אימהי מתקדם, החסרה של 3 המקרים עם חוסרים זעירים של 22q11.2 הובילה לסיכון שיורי של 0.85% (1 מתוך 118).
למרות זאת, הוספה של סינון טרום-לידתי לא-פולשני עבור חוסרים זעירים לא שינתה את הסיכון השיורי עבור נשים מתחת לגיל 35 שנים (כי לא הודגמו ממצאים כאלה בתת-קבוצה זו).
לבסוף, אחרי החרגה של 4 סטיות נוספות מעל 7 Mb, הסיכון השיורי אחרי תוצאות תקינות תיאורטית של סינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום היה 0.68% (1 מתוך 147) ונע בין 0.82% (1 מתוך 122) עבור קבוצת הגיל האימהי המתקדם לבין 0.50% (1 מתוך 199) בנשים צעירות יותר, הבדל לא-מובהק (P = 0.114).
דיון
על-פי תוצאותינו, הסיכון השיורי עבור תוצאות בעלות משמעות קלינית בבדיקת צ'יפ גנטי אחרי החסרה של ממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני שכיח של 5 אלמנטים, מוערך ב-0.6% בנשים מתחת לגיל 35 ועד 0.9% בעוקבה של גיל אימהי מתקדם.
אפילו הסינון הטרום-לידתי הלא-פולשני של כלל הגנום אינו משפיע באופן ניכר על מספרים אלה, ומביא לסיכון שיורי של 0.5% ו-0.8%, בהתאמה.
סיכון שיורי זה עשוי להיות אף גבוה יותר, כי במודל התיאורטי שלנו ההנחה היתה שבסינון טרום-לידתי לא-פולשני קיים שיעור גילוי מוחלט. לשיטת סינון זו עדיין יש רמה נמוכה של שיעורי שלילי כוזב וחיובי כוזב, גם עבור טריזומיות אוטוזומליות שכיחות. חוסר הדיוק שטומנת בחובה הנחה זו עשוי להיות בולט מאוד עבור סינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום, כי אין מספיק עדויות המתארות את הרגישות של בדיקה זו לשינויים גנומיים כמותיים מעל 7 Mb 5,14.
נכון להיום, סינון טרום-לידתי לא-פולשני הוא טכנולוגיה הנמצאת בשימוש נרחב ומפורסמת מסחרית ובמספר ארצות אין צורך בייעוץ גנטי לפני שמבצעים את הבדיקה.
מאידך, בדיקת שבב גנטי עדיין מבוצעת בהתוויות נבחרות, למרות הסיכון הזניח להפלה. אופן התנהלות זה עשוי לרמוז שסינון טרום-לידתי לא פולשני הוא שיטת הבדיקה המועדפת בהריון ועשוי להחליף את בדיקת השבב הגנטי, בעוד למעשה סינון טרום-לידתי לא-פולשני יכול לגלות כשליש מהתוצאות של בדיקת שבב גנטי בעלות משמעות קלינית בנשים מתחת לגיל 35, ועד מחצית מהן בקבוצה עם גיל אימהי מתקדם.
לכן, מחקרים המציגים תוצאות של מודלים הבודקים את הסיכון השיורי של בדיקת שבב גנטי חשובים עבור נשים השוקלות אם לבצע בהריון סינון טרום-לידתי לא-פולשני או בדיקה פולשנית.
למרות שסינון טרום-לידתי לא-פולשני הוא בדיקת הסינון בעלת הרגישות והסגוליות הגבוהות ביותר עבור האנאפלואידיות העובריות השכיחות, מדובר במתודולוגיה עקיפה המבוססת על תאי שלייה ולא תאי עובר.
כל עוד הוא מבוצע על-פי מתודולוגיה זו, הוא ישאר בדיקת סינון ולא בדיקת אבחון, מה שכרוך בכמה חסרונות חשובים.
ראשית, אחת הסכנות הבולטות היא תחושת הביטחון הכוזבת שתוצאה תקינה לסינון טרום-לידתי לא-פולשני מבטיחה היעדר מחלות מולדות, העלולה לגרום לאישה לוותר על בדיקות מומלצות כמו שקיפות עורפית, סקירת מערכות, ובדיקת סינון למומים בתעלת השדרה.
במדינות רבות אין צורך בייעוץ גנטי כדי לבצע סינון טרום-לידתי לא-פולשני, ולכן זוגות המבצעים אותה אינם נחשפים למידע לגבי האפשרויות של בדיקת שבב גנטי, מה שפוגע ביכולתם לקבל החלטות עצמאיות לגבי ההריון.
בעיה נוספת שלא ניתן היה לבדוק במחקר שלנו היא הערך המנבא החיובי של סינון טרום-לידתי לא-פולשני, המוערך בכ-90% עבור טריזומיה 21 אך פחות מ-50% עבור טריזומיות 13 ו-18, סטיות בהורמוני המין (41%), במיוחד 45, X0 (12%), טריזומיות מוזאיקה (8.3%), אנאפלואידיות אוטוזומליות נדירות (12.5%) ושינויים גנומיים כמותיים (32.1%).
תוצאות חיוביות כוזבות אלה של סינון טרום-לידתי לא-פולשני עשויות לתרום לחרדת ההורים ולהגיע עד להפסקות הריון לא מוצדקות, ללא אישור של בדיקה פולשנית. בנוסף, לסינון טרום-לידתי לא-פולשני יש שיעורי כשל שניתן להעריך.
יתרה מכך, היתרון החשוב ביותר של אי-הפולשנות של סינון טרום-לידתי לא פולשני הצטמצם לאחרונה בעקבות מחקרים עדכניים שהצביעו שהסיכונים להפלה בעקבות בדיקה פולשנית הם זניחים.
לבסוף, סינון טרום-לידתי לא-פולשני אינו מאפשר לבדוק DNA עוברי בשיטות גנטיות מתקדמות יותר, כמו ריצוף של אקסום שלם העשוי לגלות וריאנטים בעלי משמעות קלינית ב-10% עד 30% מההריונות שבהם נמצאו אנומליות באולטרסאונד.
ניתן לטעון שהסיכון השיורי של תוצאות לא תקינות בבדיקת שבב גנטי כולל ממצאים עם חדירות חלקית, כמו שינויים גנומיים כמותיים ב-21q11.2 הכפלות זעירות בחלק המקורב של 16p11.2 חוסרים זעירים של 16p13.11, ואנאפלואידיית מוזאיקה עם מובהקות מוטלת בספק ובלתי ברורה.
מידע זה צריך להימסר לאישה במהלך הייעוץ הגנטי שלפני הבדיקה. אף על פי כן, השמטנו ממצאים בעלי חדירות נמוכה (< 10%) ושינויים גנומיים כמותיים הקשורים לאיכטיוזיס בתאחיזה לכרומוזום X, נוירופתיה תורשתית עם אפשרות לשיתוק תחת לחץ (HNPP) ו-CMT1a.
מעניין לציין ששיעור החוסרים הזעירים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני במחקרנו היה נמוך מאוד, ונע בין 0% בנשים מתחת לגיל 35 שנים לבין 0.07% (3 מקרים) בקבוצה עם גיל אימהי מתקדם (בסך הכל כ-1 מתוך 2400).
תוצאות אלה נמוכות מאשר נתוני סינון טרום-לידתי לא-פולשני קודמים, ומראות הימצאות משוערת מזערית משולבת של 1 מתוך 676 עבור חוסרים זעירים של 22q11.2, 1p36, תסמונת cri-du-chat ותסמונת אנגלמן.
עם זאת, מכיוון שעוקבת המחקר שלנו כללה רק הריונות עם תוצאות תקינות בסריקת אולטרסאונד ובדיקת חלבון עוברי, יתכן שתוצאותינו מייצגות טוב יותר את האוכלוסייה הכללית של הריונות בסיכון נמוך.
כמו כן, תדירות הממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני של כלל הגנום, למעט טריזומיות אוטוזומליות שכיחות וסטיות בכרומוזומי המין, היתה מוגבלת גם היא (3 מקרים [0.07%] בנשים צעירות יותר ומקרה אחד [0.02%] בקבוצה עם גיל אימהי מתקדם).
מכיוון שחברות רבות העורכות סינון טרום-לידתי לא-פולשני מציעות בדיקה של חוסרים זעירים שכיחים ושל ממצאים בכלל הגנום שגודלם מעל 7 Mb, מידע זה עשוי לעזור למטופלות להבין טוב יותר איזה סוג של סינון טרום-לידתי לא-פולשני לבחור.
למחקרנו יש מספר מגבלות. ראשית, כפי שהוזכר, הממצאים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני הוגדרו תיאורטית, תוך התעלמות משיעורי השלילי הכוזב, מה שעלול להפחית באופן כוזב את הסיכון השיורי של בדיקת שבב גנטי.
בניגוד לכך, מכיוון שכללנו רק נשים שעברו דיקור מי שפיר, החישובים שלנו רלוונטיים לגיל הריון של 16 עד 17 שבועות. יתכן שהריונות בגיל הריון מוקדם יותר הסתיימו בהפלה טבעית או יזומה בשל תשובה לא תקינה לסינון טרום-לידתי לא-פולשני ולכן הסיכון השיורי לתוצאה לא תקינה בבדיקת שבב גנטי בהריונות כאלה עשוי להיות נמוך יותר.
עם זאת, מכיוון שרק כ-5% מהנשים ההרות בישראל מבצעות סינון טרום-לידתי לא-פולשני, יתכן שמספרים אלה אינם מובהקים.
בנוסף, חישובינו התבססו על ההנחה שלרוב לא ניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני סטיות כרומוזומליות מסוג מוזאיקה ושינויים גנומיים כמותיים בגן DMD, בעוד יתכן שסינון טרום-לידתי לא-פולשני עשוי לגלות חלק מהממצאים האלה.
יתר על כן, בדיקות שבב גנטי עלולות להחמיץ מוזאיקה ברמה נמוכה. עם זאת, מכיוון שיש דיווחים מעטים לגבי מוזאיקה, DMD ושינויים גנומיים כמותיים שניתן לגלות בסינון טרום-לידתי לא-פולשני, שיעורי הגילוי המדויקים לא הוגדרו בבירור. לכן, החלטנו לא להגדיר ממצאים כאלה כממצאים שניתן לגלות רק באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי.
לרוע המזל לא עמדו לרשותנו נתונים על בדיקות סינון טרום-לידתי לא-פולשני קודמות או מעקב ההריון והסיבוכים בהמשך ההריון, כולל שיעורי אובדן עוברים. לבסוף, על הסיכון השיורי עשויים להשפיע גורמים נוספים, כמו מוצא אתני, משקל האם או גיל האב. יש לבדוק בעיה זו במחקרים עתידיים.
למרות זאת, אנו מציגים את הניתוח של מודל תיאורטי בסיסי עבור ממצאים שניתן לגלות בסינון טרום לידתי לא-פולשני לעומת בדיקת שבב גנטי בעוקבה גדולה של הריונות עם תוצאות תקינות בסריקת אולטרסאונד ובבדיקת חלבון עוברי.
תוצאותינו מראות כי הסיכון השיורי של שינויים גנומיים כמותיים בעלי משמעות קלינית בהריונות בסיכון נמוך הוא סיכון שניתן להעריך, והוא תלוי בהיקף הסינון הטרום-לידתי הלא פולשני ובגיל האם. ידע זה חשוב עבור מטופלות, רופאים מיילדים ויועצים גנטיים כבסיס לקבלת החלטות מושכלות לגבי ביצוע בדיקות טרום-לידתיות ואפשרויות סינון.
מידע על המחברים והמאמר
מכון רפאל רקנאטי לגנטיקה, בית חולים בילינסון, המרכז הרפואי רבין, פתח תקווה (ד"ר מאיה, ד"ר שילה, ד"ר ברבינג-גולדשטיין, ד"ר מטר, ד"ר כהנא, ד"ר אגמון-פישמן, גב' קליין, גב' גורביץ' ופרופ' באסל-שלמון); הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב, תל אביב (ד"ר מאיה ופרופ' באסל-שלמון); המרפאה למחלות גנטיות בילדים, מרכז שניידר לרפואת ילדים, פתח תקווה (פרופ' באסל-שלמון); המכון למחקר רפואי ע"ש פלסנשטיין, המרכז הרפואי רבין, פתח תקווה (פרופ' באסל-שלמון); והמכון לגנטיקה רפואית במרכז הרפואי כרמל, המסונף לפקולטה לרפואה ע"ש רות וברוך רפפורט של הטכניון - מכון טכנולוגי לישראל, חיפה (ד"ר שגיא-דאין);
התקבל ב-20 ליולי 2021; נבדק ב-30 באוקטובר 2021; התקבל ב-2 בנובמבר 2021. המחברים מדווחים שאין להם ניגוד עניינים. לא התקבלה תמיכה פיננסית לעבודה זו.
קריאה נוספת: מחקר ישראלי שהוכיח את חשיבותה הקריטית של בדיקת הצ'יפ הגנטי
רשלנות בהריון
רשלנות בלידה
ראשי נזק בתביעה
תחומי רפואה
