פגיעה בגן SCN2A גורמת לאוטיזם ואפילפסיה

הייעוץ המשפטי נועד על מנת לבדוק האם הוצעה לך האפשרות לעבור בדיקות גנטיות במהלך ההריון עם הילד/ה - אותן בדיקות גנטיות שאבחנו את הפגיעה אצל הילד/ה רק עכשיו. 

במקרים שבהם הרופא שליווה את ההריון לא הסביר על החשיבות הרבה שבבדיקות הגנטיות, הרי שהוא התרשל בביצוע תפקידו, שאז קמה להורים עילה להגשת תביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית.

ועכשיו, נצלול לעולם הגנטיקה ונסביר אודות SCN2A.

מבנה ומיקום ותפקיד

SCN2A ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 2, באזור 2q24.3. הגן מכיל 27 אקסונים המקודדים לחלבון באורך 2,005 חומצות אמינו.

מעניין לציין כי קיימים שני איזופורמים עיקריים של Nav1.2, הנבדלים בחומצה אמינית אחת בלבד במיקום 209: אספרגין (5N) או חומצה אספרטית (5A).

איזופורמים אלו מבוקרים התפתחותית ומשחקים תפקיד חשוב בתפקוד התעלה בשלבים שונים של התפתחות המוח.

איזופורמים הם גרסאות שונות של אותו חלבון. איזופורמים נוצרים מתהליך שחבור חלופי (alternative splicing) של אותו גן, כלומר, במהלך יצירת ה-mRNA מחומר גנטי (DNA) חלקים שונים של ה-mRNA יכולים להיות מושמטים או כלולים, וכך נוצרות מולקולות mRNA שונות אשר מתורגמות לחלבונים מעט שונים.

Nav1.2 הוא תת-יחידה אלפא של תעלת נתרן תלוית מתח מסוג 2 (voltage-gated sodium channel). תעלות אלו חיוניות ליצירה ולהעברה של פוטנציאלי פעולה בתאי עצב ושריר.

הגן SCN2A מקודד את תעלת הנתרן Navα1.2, החיונית לתפקוד נוירולוגי והמבוטאת במערכת העצבים המרכזית, בעיקר בנוירונים מעוררים.

תעלות הנתרן המקודדות על ידי SCN2A הן חלק ממשפחה של ארבע תעלות נתרן המתבטאות במערכת העצבים המרכזית, יחד עם Nav1.1 (SCN1A), Nav1.3 SCN3A, ו-Nav1.6 SCN8A.

תעלות אלו מורכבות מארבעה דומיינים דומים, כל אחד מכיל שישה מקטעים חוצי ממברנה.

הן מאפשרות כניסת יוני נתרן לתא בתגובה לשינויים במתח הממברנה, תהליך חיוני ליצירת פוטנציאלי פעולה.

Nav1.2 משחק תפקיד מרכזי בהתפתחות המוח, כולל בגדילת אקסונים, יצירת סינפסות ונדידת תאי עצב.

חשיבותו של הגן מודגשת על ידי העובדה שמוטציות בו קשורות למגוון רחב של הפרעות נוירולוגיות.

מוטציות ופגיעות גנטיות

מוטציות ב-SCN2A יכולות להיות מסוגים שונים, כולל מוטציות נקודתיות (missense, nonsense), מוטציות באתרי שחבור, חסרים/מחיקות והכפלות.

השפעת המוטציות על תפקוד החלבון Nav1.2 יכולה להיות מגוונת, כאשר חלקן גורמות לאובדן תפקוד (loss-of-function) ואחרות לעלייה בתפקוד (gain-of-function).

עוצמת השפעתה של המוטציה הספציפית תלויה במיקומה בחלבון ובאופי השינוי שאובחן.

מוטציות ב-SCN2A קשורות למגוון רחב של הפרעות נוירולוגיות והתפתחותיות, כולל:

• אפילפסיה: SCN2A הוא גורם משמעותי לאפילפסיה, במיוחד כזו המתחילה בגיל הינקות.
• אוטיזם: מוטציות בגן נמצאו קשורות להפרעות על הספקטרום האוטיסטי.
• עיכוב התפתחותי ומוגבלות שכלית: ילדים עם מוטציה גנטית עלולים לסבול מעיכוב התפתחותי בדרגות חומרה שונות.
• הפרעות תנועה: כגון כוריאה ואטקסיה אפיזודית.
• הפרעות אוטונומיות: תיתכן השפעה על המערכת העצבים האוטונומית.

ועוד.

הקשר בין SCN2A לאוטיזם

על תוצאות מחקרים עדכניים, מוטציות בגן SCN2A נמצאו בכ-1% מהילדים שעברו בדיקות גנטיות לאחר האבחון עם אוטיזם. 

המנגנונים המדויקים שבאמצעותם מוטציות אלו תורמות לאוטיזם אינם מובנים במלואם, אך נראה כי הם קשורים לשינויים בפעילות החשמלית של נוירונים במהלך התפתחות המוח, המשפיעים על יצירת קשרים סינפטיים.

ילדים עם אוטיזם ומוטציות ב-SCN2A עשויים להציג מאפיינים קליניים נוספים, כגון אפילפסיה ומוגבלות שכלית.

אצל ילדים עם אוטיזם ולקות אינטלקטואלית ללא אפילפסיה, 25% מהמקרים נגרמים ממוטציות sever LoF ו-4% ממוטציות LoF.

הגן קשור גם לאפילפסיה?

כן. מוטציות ב-SCN2A קשורות למגוון סוגי אפילפסיה, כולל אפילפסיה עם פרכוסים מוקדיים נודדים ואפילפסיה משפחתית שפירה של תינוקות. 

גיל הופעת הפרכוסים משתנה בהתאם לסוג המוטציה, אך לעיתים קרובות הם מופיעים כבר בגיל הינקות. התגובה לטיפולים אנטי-אפילפטיים משתנה בין חולים, כאשר חלק מהתרופות עשויות להיות יעילות יותר מאחרות.

בקרב תינוקות עם התקפי אפילפסיה, 100% מהמקרים נגרמים על ידי מוטציות מסוג GoF (Gain of function), ו-100% מהמקרים עם תפקוד מעורב.

אצל תינוקות עם אפילפסיה המופיעה בגיל מאוחר יותר, 44% מהמקרים נגרמים ממוטציות LoF (Loss of function) ו-42% ממוטציות sever LoF.

בדיקות גנטיות מאבחנות פגיעות של SCN2A כבר בהריון!

לא הייתם רוצים שהרופא יסביר, כבר בתחילת מעקב ההריון, שניתן לאבחן אלפי פגיעות גנטיות משמעותיות מאד, באמצעות בדיקה גנטית פשוטה ובטוחה במהלך ההריון?

כבר למעלה מ-10 שנים ניתן לזהות מוטציות מהותיות ב-SCN2A באמצעות בדיקות גנטיות כמו צ'יפ גנטי CMA, בדיקת אקסום או ריצוף גנום מלא. 

את הבדיקות הללו ניתן לראוי לבצע במהלך ההריון, כל הריון אגב, שכן רוב המוטציות בגן הנן מוטציות "טריות" המוגדרות De-novo או כאלה שאינן עוברות בתורשה מההורים, אלא מתפתחות לראשונה אצל העובר.

לאחר הלידה, ילדים המאובחנים עם פגיעה נוירוהתפתחותית, אמורים לפנות לבדיקה גנטית, אז עוברים את אותן בדיקות שהיה ניתן לעשות כבר בהריון אגב, ולפי הנתונים, ב-1 מכל כ-100 מקרים, תאובחן פגיעה בגן ספציפי זה, וב-35% ממקרי האוטיזם תאובחן פגיעה גנטית משמעותית כלשהי.

איך מטפלים?

נכון למועד כתיבת שורות אלה, הטיפול בהפרעות הקשורות ל-SCN2A הנו בעיקר תרופתי, ובמקביל מחייב גישה רב-תחומית ומותאמת אישית, בהתאם לתסמינים של הילד שלך. 

הטיפול התרופתי צריך להיות מותאם לסוג המוטציה ולמאפיינים הקליניים של החולה. 

במקרים של אפילפסיה, חוסמי תעלות נתרן עשויים להיות יעילים בחלק מהמקרים. בנוסף, התערבויות התפתחותיות ושיקומיות, כגון ריפוי בעיסוק וקלינאות תקשורת, יכולות לסייע בשיפור התפקוד ואיכות החיים של ילדים עם SCN2A.

בתסמיני האוטיזם ניתן לטפל באמצעות טיפולי CBT, בשיטת ABA, ריפוי בעיסוק ובמגוון שיטות נוספות - בהתאם לאתגרים שעמם הילד מתמודד בכל שלב לאורך שנות התפתחותו.

טיפול גנטי כבר בקרוב מאד!

המחקר בתחום ה-SCN2A מתמקד בהבנת המנגנונים המולקולריים שבאמצעותם מוטציות גורמות למחלות, ובפיתוח טיפולים חדשים וביניהם גם בשיטת CRISPR המאפשרת לבצע שינויים ממוקדים ברצף ה-DNA וכך לרפא פגיעות גנטיות ספציפיות.

טכנולוגיות מעניינות נוספות, כגון תאי גזע מושרים ומודלים של בעלי חיים, מאפשרות לחוקרים לחקור את ההשפעות של מוטציות ב-SCN2A בתנאי מעבדה.

ישנן תקוות רבות לטיפולים עתידיים, כולל טיפולים גנטיים ותרופות מותאמות אישית, שיכולים לשפר משמעותית את איכות החיים של אנשים עם SCN2A, אך בחרנו לפרט אודות CRISPR.

טיפול באמצעות עריכת גנים

בהתבסס על המקורות, CRISPR היא טכנולוגיה לעריכת גנים המאפשרת לבצע שינויים ממוקדים ברצף ה-DNA של תאים ואורגניזמים.

טכנולוגיה זו מציעה פוטנציאל לטיפול בהפרעות גנטיות שונות, כולל אלו הקשורות לגן SCN2A.

עקרון הפעולה: CRISPR פועלת באמצעות אנזים בשם Cas9, המשמש כ"מספריים מולקולריים" החותכים את ה-DNA באתר ספציפי המונחה על ידי מולקולת RNA קצרה (sgRNA). לאחר החיתוך, התא מנסה לתקן את ה-DNA, ותהליך זה יכול לשמש כדי להוסיף, למחוק או לשנות רצפים גנטיים באזורים בהם אובחנה פגיעה גנטית ספציפית.

סוגי CRISPR: ישנם סוגים שונים של CRISPR, כולל CRISPR activation CRISPRa, אשר מפעיל גנים במקום לערוך אותם. 

CRISPRa עשוי להיות בטוח יותר משיטות CRISPR מסורתיות, מכיוון שהוא לא חותך את ה-DNA, ובכך מפחית את הסיכון לתופעות לוואי.

נכון לשנת 2025 נעשה שימוש בשיטת CRISPR לתיקון פגיעות גנטיות מוכרות אצל מאות בני אדם, במסגרת מחקרים המתנהלים גם בימים אלה.

איך CRISPR עוזר לתקן פגיעות ב-SCN2A?

הגברת ביטוי גנים: בשורה של מחקרים נעשה שימוש ב-CRISPRa כדי להגביר את הביטוי של הגן SCN2A בעכברים עם מוטציה מזיקה בגן, מה שהוביל לתיקון בעיות בתאי העצב של החיות.

מחקרים חדשים אישרו את הממצאים הללו על ידי הגברת הביטוי של SCN2A בתאי עצב מוטנטיים ובאורגנואידים מוחיים.

טיפול באוטיזם: הטיפול באמצעות CRISPRa יכול לשמש כדי לטפל באוטיזם הנובע מרקע גנטי על ידי הגברת הפעילות באזורים שאינם מקודדים בגנום, הנקראים enhancers, אשר מווסתים את השעתוק של גנים כמו SCN2A ו-CHD8.

השיטה מציגה הרבה פחות תופעות לוואי, בניגוד לשיטת CRISPR מסורתית, הכוללות חיתוך DNA, הרי ששיטת CRISPRa עשויה להיות בטוחה יותר מכיוון שהיא לא גורמת לשינויים קבועים בגנום, היא מפעילה גנים במקום לשנות אותם.

בכל המחקרים עד היום, החוקרים ציינו כי למרות היתרונות הבטיחותיים הפוטנציאליים של CRISPRa, עדיין קיימת אפשרות לתופעות לוואי לא מכוונות.

לכן, נדרשים מחקרים נוספים כדי להבין את ההשפעות המלאות של CRISPRa על תאים ואורגניזמים, ולוודא שאין השפעות שליליות ארוכות טווח.

קיימים כלים שונים למחקר הקשורים לגן SCN2A ולטכנולוגיית CRISPR, כגון OriGene CRISPR knockouts ו-VectorBuilder CRISPR vectors.

בנוסף, חברות שונות מפתחות טיפולי CRISPR המכוונים ל-SCN2A ו-SCN1A, אשר קושרו גם הם להתפתחות אוטיזם.

הילד אובחן עם פגיעה בגן SCN2A?

הגן SCN2A ממלא תפקיד מרכזי בתפקוד התקין של המוח, ומוטציות בו קשורות למגוון רחב של הפרעות נוירולוגיות והתפתחותיות כמו אוטיזם ואפילפסיה. 

ניתן לאבחן חלק משמעותי מהפגיעות בגן באמצעות בדיקות גנטיות, כבר במהלך ההריון, ואם יתברר כי הרופא שליווה את ההריון לא הסביר על כך להורים, הרי שהמדובר על רשלנות רפואית חמורה, שבגינה ניתן לתבוע פיצויי עתק.

משרדה של עורכת הדין אדרה רוט מייצג משפחות, הורים לילדים שאובחנו עם פגיעה גנטית, רק לאחר הלידה, במקום שההורים לא קיבלו כל הסבר על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות בהריון.

צוות עורכי הדין במשרד עומד לרשותך בכל שאלה בנושא ולצורך הערכת האפשרות להגיש תביעת רשלנות רפואית במקרה של הילד שלך.

קריאה נוספת: פגיעה בגן SHANK3 גורמת לאוטיזם