הסבר מדעי
SHANK3 הוא גן המקודד לחלבון מסגרת (scaffolding protein) סינפטי הממוקם בצפיפות הפוסט-סינפטית של סינפסות מעוררות.
סינפסה היא המקום בו תאי העצב שלנו מתקשרים זה עם זה.
החלבון SHANK3 משמש כ"מאָרגן ראשי" של הצפיפות הפוסט-סינפטית, באמצעות אינטראקציות חלבונים מרובות וקשר עקיף עם קולטני גלוטמט יונוטרופיים - חיוני למבנה ולתפקוד הסינפסה.
קולטני גלוטמט יונוטרופיים הם כמו "תחנות קבלה" על תאי העצב שקולטות את השליח הכימי גלוטמט, וברגע שהגלוטמט נקשר אליהם, הם פותחים במהירות "דלתות" שמאפשרות לחלקיקים חשמליים קטנים להיכנס לתא ולשנות את הפעילות שלו.
גלוטמט הוא נוירוטרנסמיטר המעביר אותות בין תאי העצב במוח האנושי.
תפקידו חשוב במיוחד לצורך התקשורת בין תאי העצב, כך שהגלוטמט משמש כחומר עיקרי להעברת מידע בין תאי העצב, והוא חיוני לתפקוד תקין של המוח.
תפקידו העיקרי הוא לספק פלטפורמה לחלבונים אחרים להתפתח ולתפקד בסינפסה, תוך אבטחת קולטנים האחראיים לחילופי כימיקלים במהלך הסינפסה. הוא משפיע על היווצרות, הבשלה ותחזוקה של סינפסות, ויסות התפתחות סינפטית, תפקוד ופלסטיות.
הגן SHANK3 ממלא תפקיד חשוב בהעברת אותות גלוטמט החיוניים ליכולות הקוגניטיביות, התפתחות זיכרון ולמידה. בביטוי אותות גלוטמט, הכוונה לתהליך העברת האותות בין תאי העצב באמצעות מולקולות גלוטמט.
פגיעות מוכרות בגן
קיימים כמה סוגים של וריאנטים אפשריים בגן SHANK3.
פגיעות בגן יכולות להיות מחיקות, הכפלות, מוטציות נקודתיות, או שינויים ברצף הקידוד.
מוטציות מיסנס או מוטציות סֶלֶף (missense mutations) ב-SHANK3 עלולות לגרום לשינויים במבנה השניוני והשלישוני של החלבון, כמו גם תנודות קונפורמטיביות גבוהות יותר.
שינויים במבנה ובדינמיקה של החלבון עקב מוטציות גורמים לשינויים במיקוד הסינפטי ולשינויים בקצב תחלופת החלבון באתרים סינפטיים.
מוטציות גנטיות הפוגעות בגן הוכחו כאלה הגורמות בסבירות גבוהה מאד לאוטיזם ולפגיעה קוגניטיבית חמורה.
מעבר לכך, מוטציות ספציפיות כמו InsG3680 הקשורה לאוטיזם ו-R1117X הקשורה לסכיזופרניה, גורמות לשינויים מובחנים במורפולוגיה של עמוד השדרה הדנדריטי, שהוא מאפיין חשוב של מערכת העצבים.
מוטציות מסוג מחיקה [Deletion] ולו הזעירה ביותר, על גבי SHANK3 נפוצות באופן יחסי במקרי אוטיזם.
שינויים באופן הביטוי [אקספרסיה] של הגן, באורך וביציבות החלבון יכולים לשבש את המבנה והתפקוד של הסינפסות, ובכך להוביל לשינויים התנהגותיים.
עשרות מחקרים שונים הוכיחו לאורך השנים כי מוטציות בגן SHANK3, אשר מקודד לחלבון סינפטי חשוב, עלולות לגרום לשינויים המקושרים בסבירות גבוהה מאד להפרעות נוירו-התפתחותיות כמו אוטיזם וסכיזופרניה.
עוד ידוע ברוב המקרים המתועדים של תסמונת פלן-מקדרמיד [PMS] אובחנה פגיעה בגן SHANK3 באזור 22q13.
הקשר בין פגיעות ב-SHANK3 לאוטיזם
בחרנו להסביר אודות הגן SHANK3 שכן פגיעות מזעריות בגן זה נחשבות לגורם מוביל בהתפתחות אוטיזם על רקעי גנטי.
כמה מחקרים עדכניים שהתפרסמו בין השנים 2018-2025 הוכיחו כי מוטציות ב-SHANK3 נמצאות אצל 2%-3% מכלל המאובחנים עם אוטיזם.
כל המחקרים הציגו נתונים שלפיהם שינויים ב-SHANK3 משבשים את מבנה ותפקוד הסינפסות, דבר המשפיע על תפקודן של הרשתות העצביות החיוניות להתפתחות המוח ובכך מוביל להתפתחות אוטיזם.
בשנים האחרונות התפרסמו מספר מחקרים, בין השאר גם בישראל, המציגים מקרים שבהם החזרה של SHANK3 באזורים מסוימים במוח יכולה להקל על חלק מהתסמינים הקשורים לאוטיזם.
אנו מקווים שהמחקר והניסויים בתחום הריפוי הגנטי ימשיכו ויתעצמו, כך שבעתיד נוכל להציע ריפוי גנטי לאלפי ילדים ובוגרים אוטיסטים בישראל.
תסמינים נוספים בשל פגיעה בגן
מלבד הקשר הישיר בין פגיעה בגן זה להתפתחות אוטיזם, לפגיעות הגנטיות האפשריות עלולות להיות השפעות נוספות ובין השאר:
-
ליקויים מוטוריים כמו היפוטוניה או טונוס שרירים נמוך.
-
עיכוב שפתי ובעיות בתקשורת.
-
הפרעות אכילה מורכבות.
-
התנהגויות סטריאוטיפיות.
-
ליקויים בתפקוד החברתי.
-
שינויים בדפוסי EEG והתקפי אפילפסיה.
חלק מהמוטציות גורמות גם לפגיעה במיאלין (myelination), כאשר פגיעה במיאלין לכשעצמה עלולה לגרום לשבש את התפקוד התקין של מערכת העצבים ועלולה לגרום למגוון בעיות מורכבות כמו: ליקויים בהעברת אותות עצביים, קשיים מוטוריים, פגיעה בתקשורת בין אזורי מוח שונים, הפרעות נוירו-התפתחותיות כמו אוטיזם ושינויים התנהגותיים משמעותיים.
תסמונות מוכרות הנובעות מפגיעה ב-SHANK3
כפי ציינו, תסמונת פלאן-מקדרמיד (Phelan-McDermid syndrome): נגרמת על ידי מחיקה של אזור 22q13.3, הכולל את הגן SHANK3.
התסמונת מאופיינת בעיכוב התפתחותי חמור, פיגור שכלי על רקע גנטי וברמה משתנה, היפוטוניה, עיכוב בדיבור ובשפה, והתנהגות אוטיסטית.
נכון לשנות 2025 ישנם בישראל עשרות בודדות של אנשים, ילדים ובגירים המאובחנים עם התסמונת הנדירה.
דוגמאות מתוך מחקרים
-
מחקרים בעכברים הראו כי מחיקה של SHANK3 גורמת לליקויים בתפקוד הסינפטי, לירידה באינטראקציה חברתית ולקשיים בתקשורת חברתית.
-
מחקרים אחרים מצאו כי מוטציות ב-SHANK3 גורמות לשינויים במבנה הדנדריטים, בתפקוד הנוירונים, ולירידה בפלסטיות הסינפטית.
-
ניסויים in vitro ו-in vivo מראים כי שינויים בביטוי של SHANK3 יכולים לגרום לשינויים בתגובה של הנוירונים לגלוטמט, ולפגוע בתהליכי מיאליניזציה כפי שתיארנו. תהליכי המיאליניזציה הנם כאמור תהליכים החיוניים להתפתחות ולתפקוד תקין של מערכת העצבים, ומשפיעים על מהירות העברת האותות העצביים, על התקשורת בין תאי העצב, על תפקודים קוגניטיביים ומוטוריים, וגם על ההתפתחות הכללית של המוח.
-
מחקרים מראים כי החזרה יזומה של SHANK3 לתאי אב של אוליגודנדרוציטים (OPCs), שהם התאים המייצרים מיאלין, מובילה לכך שהתאים מתחילים לתפקד טוב יותר ולהעביר אותות בצורה תקינה, מה שמפחית תסמינים של אוטיזם ותסמינים נוספים אחרים.
שאלות ותשובות לגבי SHNAK3
לאור מורכבות המידע הנוגע לגן המדובר, לפניך 15 שאלות ותשובות המנוסחות בצורה ברורה וקלה יותר להבנה:
מה זה בכלל הגן SHANK3?
תשובה: הגן SHANK3 הוא כמו הוראה שנמצאת בתוך התאים שלנו. ההוראה הזו אחראית לייצר חלבון חשוב שנקרא SHANK3, שמשחק תפקיד חשוב בתקשורת בין תאי העצב במוח.
איפה הגן הזה נמצא?
תשובה: הגן SHANK3 נמצא על כרומוזום 22, באזור שנקרא 22q13.3. כרומוזומים הם כמו ספריות שבהן מאוחסנות כל ההוראות הגנטיות שלנו.
מה התפקיד של החלבון SHANK3?
תשובה: חלבון SHANK3 הוא כמו מארגן בתוך הסינפסות - נקודות החיבור בין תאי העצב. הוא עוזר לחבר ולסדר את כל החלבונים שצריכים להיות שם כדי שהתקשורת בין תאי העצב תעבוד בצורה תקינה. לפיכך, מוטציות מזעריות של הגן עלולות לגרום לפגיעה עצבית ולתסמינים חמורים כפי שתיארנו.
מה זה סינפסה?
תשובה: סינפסה היא כמו גשר קטן בין שני תאי עצב, שדרכו הם מעבירים מידע אחד לשני. חלבון SHANK3 עוזר לגשר העצבי הזה להיות חזק, יציב ואפקטיבי.
מה הקשר בין הגן הזה לאוטיזם?
תשובה: מחקרים רבים הוכיחו כי מגוון שינויים בגן SHANK3 עלולים לגרום לאוטיזם. השינויים האלה משבשים את הדרך שבה תאי העצב מדברים אחד עם השני.
אילו סוגי שינויים יכולים להיות בגן SHANK3?
תשובה: יכולים להיות כמה סוגים של שינויים, כמו מחיקות (חלק מהגן חסר), הכפלות (חלק מהגן מופיע יותר מפעם אחת) או מוטציות נקודתיות (שינוי קטן באות אחת בתוך ההוראה של הגן).
מה זה אומר מוטציה מיסנס?
תשובה: מוטציה מיסנס או בעברית תקנית, מוטצית סֶלֶף, זה סוג של שינוי קטן בתוך החלבון, שעלול לגרום לפעולה לא תקינה של החלבון.
האם לכל ילד עם אוטיזם יש פגיעה בגן SHANK3?
תשובה: לא, ולמעשה לרוב הילדים המאובחנים עם אוטיזם אין בעיה בגן SHANK3. הפגיעה בגן ספציפי זה מתרחשת אצל 2%-3% מכלל הילדים המאובחנים.
האם השינויים בגן SHANK3 גורמים רק לאוטיזם?
תשובה: לא בהכרח. שינויים בגן SHANK3 יכולים לגרום גם לתסמינים אחרים, כמו קשיים בתנועה, עיכוב שפתי, אפילפסיה, הפרעות נפשיות כמו סכיזופרניה, פיגור שכלי ובעיות תקשורת כפי שהסברנו בהרחבה.
מה זה תסמונת פלאן-מקדרמיד?
תשובה: תסמונת פלאן-מקדרמיד היא מצב שבו יש מחיקה של חלק מסויים מכרומוזום 22, כולל האזור שבו נמצא הגן SHANK3. ילדים עם התסמונת הזו לרוב סובלים מפיגור שכלי ברמה משתנה, אוטיזם, עיכוב התפתחותי וקשיים בתקשורת וברוב המקרים, ניתן לאבחן פגיעה בגן הספציפי במסגרת התסמונת הנדירה. עד לשנת 2025 אובחנו בישראל כמה עשרות מקרים בודדים של תסמונת פלאן-מקדרמיד.
האם יש טיפול לבעיות בגן SHANK3?
תשובה: כיום אין עדיין טיפול ישיר לפגיעות בגן SHANK3. אולם ישנם כמה וכמה מחקרים שבודקים אפשרויות כמו החזרה של החלבון החסר למוח. מחקרים ראשוניים שנערכו ברחבי העולם, ובין השאר גם בישראל, מראים תוצאות מעודדות אך המחקר בנושא הריפוי הגנטי עדיין נמצא בשלביו הראשוניים.
האם ישנן בדיקות גנטיות שמאבחנות פגיעה בגן SHANK3 של העובר?
תשובה: בהחלט כן. ניתן לעבור בדיקות גנטיות כמו בדיקת אקסום או בדיקת צ'יפ גנטי במהלך ההריון. שתי הבדיקות האלה מסוגלות לאבחן חלק ניכר מהפגיעות המשמעותיות בגן הספציפי, כבר בשלב העוברי.
האם יש טעם לעשות בדיקה גנטית לילד שאובחן עם אוטיזם?
תשובה: בכל מקרה מומלץ לפנות לייעוץ גנטי ומשם לבדיקה גנטית של הילד לאחר אבחון אוטיזם. הבדיקה הגנטית תוכל לתת תשובה לגבי קיומה של פגיעה גנטית, המוכרת כגורם לאוטיזם ולתסמינים מורכבים נוספים, כמו פגיעה ב-SHANK3 לדוגמא.
ריפוי גנטי
ישנן מספר שיטות מחקר וטיפול גנטיות הנחקרות כיום, במטרה לטפל בפגיעות בגן SHANK3. חשוב להבין שרוב המחקרים נמצאים בשלבים מוקדמים, והשימוש בבני אדם עדיין מוגבל. להלן פירוט של השיטות העיקריות הנחקרות:
החזרה של הגן הפגום
-
בשיטה זו, מנסים להחדיר עותק תקין של הגן SHANK3 לתאי המוח. המטרה היא להחליף את הגן הפגום בגן תקין, וכך לאפשר לחלבון SHANK3 לתפקד כראוי.
-
מחקרים שנערכו בעכברים הראו שהחזרה של הגן SHANK3 באזורים מסוימים במוח יכולה להקל על חלק מהתסמינים הקשורים לאוטיזם.
-
מחקרים אלה מראים ששיטה זו יכולה להיות יעילה, אך יש צורך במחקר נוסף לפני שניתן יהיה ליישם את השיטה על בני אדם.
ריפוי גנטי בתאי גזע
-
שיטה זו מתמקדת בשימוש בתאי גזע של הילד או הבגיר הנושא פגיעה בגן הספציפי. לאחר לקיחת דגימה מתאי הגזע הנושאים את הגן הפגוע, מתקנים את הפגם הגנטי בתאים אלה, ואז מחדירים אותם בחזרה למוח.
-
תאי הגזע המתוקנים יכולים להתמיין לתאי מוח תקינים, כולל תאי עצב ותאי תמיכה במוח, ובכך לשקם את הנזק שנגרם מהגן הפגום.
-
מחקרים מראים כי החזרה יזומה של SHANK3 לתאי אב של אוליגודנדרוציטים (OPCs), שהם כאמור התאים המייצרים מיאלין, מובילה לכך שהתאים מתחילים לתפקד טוב יותר ולהעביר אותות בצורה תקינה, מה שמפחית תסמינים של אוטיזם ותסמינים נוספים אחרים.
-
בנוסף, נמצא כי לאחר שחזור של SHANK3 בתאי אב אלה, ישנה עלייה ברמות החלבונים Psd95 ו-NR1 החשובים לתפקוד תקין של הסינפסות.
טכנולוגיית CRISPR
-
טכנולוגיה זו מאפשרת לערוך את הגנום (רצף ה-DNA) בצורה מדויקת. באמצעות CRISPR, ניתן לתקן את המוטציה בגן SHANK3 ישירות בתוך תאי המוח.
-
מחקרים שנעשו בעזרת CRISPR הראו שיש אפשרות ליצור מוטציות ספציפיות בגן SHANK3, אשר יכולות לסייע בהבנת תפקודו.
-
טכנולוגיה זו נמצאת עדיין בשלבי מחקר מוקדמים, אך היא מבטיחה ביותר לטיפול גנטי עתידי.
חשוב לזכור כי שלושת שיטות הללו עדיין נמצאות בשלבי מחקר וניסויים, בעיקר בעכברים, ומשכך, המעבר לשימוש בטכניקות ריפוי גנטי בבני אדם דורש מחקרים קליניים נוספים.
מעבר לכך, אף אחד משלושת הטיפולים הללו אינו מבטיח ריפוי מלא, והם נועדו להקל על התסמינים ולשפר את איכות החיים של המטופלים.
המחקר בתחום הריפוי הגנטי מתקדם במהירות, ויש תקווה שבעתיד נוכל להציע טיפולים יעילים יותר לילדים ובגירים עם פגיעות בגן SHANK3.
אבחון פגיעה גנטית בעובר
כפי שהסברנו, לפגיעה אפשרית בגן SHANK3 עלולות להיות השלכות מרחיקות לכת ומשמעותיות מאד. את רוב רובן של הפגיעות ניתן לאבחן באמצעות בדיקות גנטיות כמו בדיקת אקסום ובדיקת צ'יפ גנטי.
את 2 הבדיקות הגנטיות ניתן לעבור במסגרת מעקב ההריון, וכך ניתן לאבחן פגיעה אפשרית בגן כבר בשלב העוברי. אבחון כאמור יאפשר להורים לקבל החלטה מושכלת לגבי ניהול ההריון, תוך שהם לוקחים בחשבון מראש את המשמעות וההשכלות של הפגיעה הגנטית שאובחנה.
את ההסבר על חשיבותן של הבדיקות הגנטיות ההורים צריכים לקבל בתחילת מעקב ההריון, מרופא הנשים שמלווה אותם.
לצערנו, הורים רבים חושבים שהבדיקות הגנטיות "מיותרות" אחרי שעברו סקר גנטי טרום הריון, והם "צעירים" ו"בריאים". אבל הנחה זאת שגויה ולא נכונה.
הלכה למעשה, רוב הפגיעות המוכרות בגן SHANK3 הנן פגיעות טריות, המכונות פגיעות De-Novo, המתפתחות לראשונה אצל העובר ואינן עוברות בתורשה מההורים. לכן, המועד הראשון שבו ניתן לאבחן את הפגיעות כאמור, הנו השלב העוברי, באמצעות בדיקות גנטיות כאמור.
עובדה זאת רק מחזקת ומעצימה את החובה של הרופא להסביר להורים על חשיבותן של הבדיקות הגנטיות, בין היתר לאור התפסיה השגויה בה מחזיקים הרבה יותר מדי הורים, שמגיעים למעקב ההריון עם תפיסות ישנות ושגויות.
רופא שאינו מסביר להורים על חשיבותן הרבה של הבדיקות הגנטיות מפר את חובת היידוע ומתרשל בביצוע תפקידו.
במקרים שבהם יתברר רק לאחר הלידה כי הילד או הילדה לוקים בפגיעה מהותית בגן, ואם יתברר כי ההורים לא קיבלו הסבר על חשיבותן של הבדיקות הגנטיות בהריון, ניתן יהיה להגיש תביעה לפיצויי עתק בשל רשלנות רפואית.
אם הילד או הילדה שלך אובחנו עם פגיעה בגן SHANK3 ניתן לפנות ולהתייעץ עם עורכת הדין אדרה רוט, המייצגת מאות משפחות, הורים לילדים עם צרכים מיוחדים, שאובחנו עם פגיעות גנטיות, מבלי שלהורים ניתן כל הסבר על האפשרות לעבור בדיקות גנטיו בהריון.
עורכת הדין רוט וצוות המשרד עומדים לרשותך בכל שאלה ולצורך הערכת סיכויי התביעה במקרה של הילד או הילדה שלך.
קריאה נוספת: פגיעה בגן SCN1A
גנטיקה והריון
רשלנות בלידה
ראשי נזק בתביעה
תחומי רפואה
