אבחון פגיעה בכרומוזום Y של העובר בזמן ההריון

מבנה ופגמים של הכרומוזום

כרומוזום Y הוא ייחודי כי הוא הכרומוזום היחיד שבמצב תקין ניתן למצוא רק עותק אחד ממנו, מצב הקרוי XY, שיגרום להתפתחות העובר לזכר. במצב ההפוך הכרומוזום נעדר לחלוטין מן התא, מצב הקרוי XX, שיגרום להתפתחות העובר לנקבה.

במצבים מסויימים התא מכיל שני עותקים או יותר של כרומוזום Y ובמצבים אחרים אפס עותקים שלו, ובמקרים אלה תתרחש התפתחות בלתי תקינה לעובר ויתפתחו הפרעות ומחלות שונות. מאחר שכרומוזום Y אחראי על התפתחותה של מערכת המין הזכרית, מוטציות בו עשויות להוביל להפרעות במערכת הרבייה אצל בנים, אך גם לבעיות נוספות.

XX,46

הפרעה 46,XX של התפתחות מערכת המין הקשורה באשכים ובשחלות 46,XX testicular disorder of sex development היא תסמונת אשר הגורם לה לא ברור בוודאות, אך ידוע כי בחלק מהמקרים היא נגרמת ממוטציה דה-נובו המתבטאת במעבר של הגן SRY מכרומוזום Y לכרומוזום X.

לגן זה חשיבות בהתפתחות מערכת המין הזכרית ולכן אנשים עם התסמונת הם בעלי סממנים זכריים ולמעשה נראים כבנים, אך ללא כרומוזום Y. התסמונת לרוב מתגלה מתחת לגיל 5 בעקבות ממצא של אשכים קטנים, אשכים טמירים או הימצאות סדק השופכה מתחת לפין (היפוספדיה).

בנים עם התסמונת למעשה נושאים איברי מין נשיים פנימיים, כמו רחם. לעיתים התסמונת מתגלה רק בגיל ההתבגרות, עקב עיכוב בהופעת הווסת, כאבי בטן, בקע מפשעתי והתפתחות שדיים בבנים (גינקטומסטיה). בעיות פוריות נפוצות גם הן.

בדיקות טרם לידה אפשריות במקרים שבהם הודגמו אברי מין לא טיפוסיים בבבדיקת אולטרסאונד ובמקביל בדיקת מי שפיר מצביעה על קיום 46,XX.

תסמונת סוויר

תסמונת אחרת שפוגעת בנשים נקראת תסמונת סוויר Swyer syndrome. לבנות עם התסמונת יש כרומוזום X אחד ו-Y אחד, כמו שיש לבנים, אך הן נושאות איברי רבייה נשיים – הן חיצוניים והן פנימיים.

רוב האיברים הם בעלי תפקוד תקין, אך השחלות / האשכים שלהן אינם תפקודיים ובעלי סיכוי לפתח סרטן ולכן עם האבחנה מומלצת כריתה שלהם.

מרבית המקרים מאובחנים עם היעדר של הופעת וסת בגיל ההתבגרות. הגורמים לתסמונת אינם ברורים, אך ידוע כי בחלק מהמקרים מעורבות של הגן SRY גורמת להתפתחות התסמונת.

תסמונת יעקובס

או תסמונת 47,XYY, נגרמת מהכפלה עודפת של כרומוזום Y בזכרים. התסמינים הגופניים הם לרוב קלים מאוד או לא קיימים, כאשר בנים עם התסמונת הם לרוב גבוהים מהממוצע ומערכת המין שלהם לא נפגעת. ואולם, בנים עם התסמונת הם בעלי סיכון מוגבר להפרעות התפתחותיות, עם עיכוב בהתפתחות השפה והכישורים המוטוריים, וחלקם סובלים מקשיי למידה.

כמו כן, בנים עם התסמונת לעיתים סובלים לעיתים קרובות גם ממגוון הפרעות נפשיות והתנהגותיות ובפרט ADHD, דיכאון, חרדה וכן הפרעות בספקטרום האוטיסטי.

הפרעות נוספות הנגרמות בשל תסמונת XYY כוללות אפילפסיה, תנועות בלתי-רצוניות ("טיקים"), אסתמה, מקרוצפליה (היקף ראש גדול), עיניים הרחוקות זו מזו, שיניים גדולות ופלאטפוס.

מדובר בתסמונת נפוצה יחסית, עם שכיחות של 1 ל-1000 לידות. התסמונת ניתנת לזיהוי טרם הלידה באמצעות בדיקת שבב גנטי או קריוטיפ שנעשית על דגימת מי שפיר. אפשרות נוספת לצורך אבחנה היא ביצוע בדיקת NIPT שנעשית על דגימת דם פשוטה של האם במהלך ההריון - רופא הנשים שמלווה את מעקב ההריון כאמור, חייב להסביר להורים על האפשרות לעשות את שתי הבדיקות החשובות האלה - בכל מקרה ובכל הריון.

XXYY

גם תסמונת XXYY פוגעת בזכרים והיא נגרמת מכמות לא תקינה של כרומוזומי המין, במקרה זה שני עותקים מכרומוזום X ושניים מכרומוזום Y, מה שמוביל לביטוי יתר של גנים מסויימים ופגיעה במנגנוני הבקרה התאיים.

לבנים עם התסמונת יש פגיעה בייצור הטוסטסטרון, שהוא ההורמון האחראי על ההתבגרות המינית בזכרים. לכן, כבר בגיל ההתבגרות יתחילו להתפתח סממנים של עיכוב בהתבגרות המינית – חוסר בשיעור בפנים ובגוף, התפתחות שרירים בלתי תקינה, חוסר אנרגיה, התפתחות של שדיים ועקרות.

במקרים רבים הבנים יהיו גבוהים מהרגיל והם עשויים לפתח רעד בלתי רצוני בגיל ההתבגרות. הפרעות נפוצות נוספות הן מומי לב, אפילפסיה, סוכרת, קרישיות יתר ובעיות דנטליות משמעותיות ומורכבות.

כמו כן, בנים עם התסמונת סובלים מבעיות קוגניטיביות, קשיי למידה, ADHD, הפרעה דו-קוטבית ותופעות של אוטיזם ברמת תפקוד משתנה. אף על פי כן, פעמים רבות הם יפגינו כישורים במתמטיקה ובמיומנויות הדורשות התמצאות ויזואלית ומרחבית, כגון הרכבה של פאזלים וזיכרון של מקומות.

ישנן מגוון פגיעות בכרומוזום Y שאם לא יאובחנו בזמן ההריון, יתגלו רק בגיל מבוגר, כאשר הזוג מתקשה להרות. מוטציות חסר מזעריות בכרומוזום Y קיימות ב-5-10% מהגברים עם בעיות בספירת הזרע, מצבים המכונים אוליגוספרמיה או ספירת זרע נמוכה ואזוספרמיה או היעדר תאי זרע.

על גבי כרומוזום Y קיימים איזורים המכונים AZF, אשר מספקים הוראות לייצור חלבונים הקשורים לתהליך יצירת הזרע והתפתחותו לזרע תקין.

כאשר איזורים אלה נפגעים בעקבות מוטציות חסר, כלומר חלק מהאיזורים הגנטיים נמחקים, יש פגיעה בייצור וירידה בספירה של הזרע, מצב שגורם לעקרות בגבר.

כרומוזום Y ואוטיזם

הקשר של התסמונות הגנטיות שתיארנו לאוטיזם והעובדה שהפרעות על ספקטרום האוטיסטי שכיחות יותר בקרב בנים מאשר בנות (יחס של 3-4 בנים על כל בת אחת המאובחנת עם אוטיזם) מעלות שאלות לגבי הקשר של כרומוזום Y לאוטיזם.

רבות נחקר על מדוע בנים מועדים לאוטיזם יותר מבנות ושני המועמדים המובילים הם כרומוזומים X ו-Y. כרומוזום X גדול הרבה יותר מכרומוזום Y, הוא מכיל יותר גנים ויותר חלבונים הנחוצים להתפתחות תקינה של המוח ולבסוף – בנות נושאות שני עותקים שלו, לעומת בנים שנושאים רק עותק אחד.

כמו כן, בנות עם תסמונות מסויימות, כגון תסמונת X שביר או תסמונת טרנר הן בעלות סיכון מוגבר לאוטיזם. כל אלה מחזקים את התיאוריה לפיה מוטציות בכרומוזום X מקושרות לאוטיזם.

למרות זאת, מחקרים רחבי היקף הצליחו למצוא רק קשר מזערי בין מוטציות בכרומוזום X לאוטיזם, קשר שלא מצליח להסביר את הפער הניכר בשכיחות בין בנים לבנות.

לכן נוצרה תיאוריה נוספת, אשר שמה את כרומוזום Y במרכז. למרות היותו עני יחסית בגנים, תסמונות כמו תסמונת XYY מקושרות לסיכון מוגבר לאוטיזם בבנים.

כמו כן, במחקרים על בעלי חיים נמצא כי לגן SRY שעל כרומוזום Y תפקיד בחומר השחור במוח ומוטציה בגן NLGN4Y, גם הוא על כרומוזום Y, נמצאה בילד עם אוטיזם. מסיבה זו, מוטציות בכרומוזום Y ובעיקר בגנים אלה צריכות להדליק נורה אדומה בכל הקשור להתפתחות של אוטיזם והפרעות קוגניטיביות והתנהגותיות נוספות.