בדיקות NIPT ו-NIPD מתקדמות לאבחון מומים גנטיים

נשמע דמיוני? זהו, שלא. כבר היום נשים בהריון יכולות לבצע בדיקות גנטיות רבות עבורן ועבור העובר שברחמן באמצעות בדיקת דם פשוטה, ללא צורך בבדיקת מי שפיר או סיסי שליה והלכה למעשה, באפס סיכון לעובר או לאם ההריונית.

בדיקות אלה, שנקראות NIPD או NIPT (Noninvasive prenatal diagnosis/testing), כבר נמצאות בשימוש מעשי נרחב בעולם הרפואה. על פי ההערכות לא רחוק היום שהן ישמשו גם לאיתור תסמונות שהיום ניתן לאבחן רק באמצעות בדיקת מי שפיר, שהיא פעולה חודרנית הכרוכה מן הסתם במגוון סיכונים.

הבסיס לבדיקת ה-NIPT די פשוט. לאורך ההריון, ובמיוחד לאחר שבוע 10, חלקיקים קטנים מהחומר הגנטי של העובר 'זולגים' אל דם האם.

חלקיקים אלו נקראים cfDNA והם למעשה המידע הגנטי של העובר. משום כך, ניתן לרצף אותו במעבדה ולשלול את קיומן של הפרעות גנטיות כבר ממידע זה, ללא צורך בפעולה חודרנית כמו בדיקת מי שפיר או סיסי שליה.

לרצף את כל הגנום העוברי ולא רק חלקים ממנו

בראשיתה של הטכנולוגיה החדשה, NIPT שמשה במטרה לאתר הפרעות גנטיות כרומוזומליות. הפרעות אלו יכולות להגרם בין השאר עקב הכפלה של כרומוזומים, אותם 23 זוגות ה'ספרים' שבהם מאוחסן המידע הגנטי של העובר.

בין ההפרעות הכרומוזומליות הנפוצות נמנית תסמונת דאון (טריזומיה 21). האבחון הנפוץ היום של תסמונת דאון דורש בדיקת סיסי שליה או מי שפיר, שתיהן בדיקות פולשניות. NIPT בעלת רגישות גבוהה, כלומר יכולת לאבחן תסמונת דאון, או לשלול אותה ברמת ודאות טובה באמצעות בדיקת דם פשוטה.

אולם כרומוזום אחד מכיל גנים רבים, והוא גדול מהם בהרבה. לכן קל יותר לאתר הפרעות ברמת הכרומוזום מאשר ברמת הגן, כאשר האבחון ברמת הגן דורש טכנולוגיה ספציפית שיורדת לרזולוציות קטנות במיוחד.

יתכן בהחלט כי הסיבות למחלות גנטיות רבות, אשר את חלקן אנו לא יודעים להסביר כיום, נעוץ דווקא ״בשורות הקטנות״ שבין ספרי הכרומוזומים.

ועל כן אין זה מפתיע שהטכנולוגיות השונות לריצוף גנטי ואיתור מחלות שקשורות גם לגן בודד, ולא רק לכרומוזום שלם, מתפתחות ומשתכללות. יחד איתן, משתכללת גם בדיקת ה-NIPT.

ריצוף מהדור החדש מגלה מידע רב ובמהירות

נכון לשנת 2021 המילה האחרונה בתחום הבדיקות הגנטיות היא ׳ריצוף מהדור החדש׳ (Next Generation Sequencing, NGS). שיטה זו מאפשרת לאתר הפרעות שמקורן בגן בודד (הפרעות מונוגניות), ואף ב'אות' בודדת בכל גן.

השיטה מאפשרת ריצוף גנטי מלא (whole exome / genome sequencing, WES / WGS) של הדנ״א העוברי. בזכותה נפרץ תחום נוסף עבור בדיקות ה-NIPT, איתור פגמים גנטיים קטנים יותר, אשר קשה לאתר, לרבות פגמים ברמת הגן.

כך ניתן לאתר מחלות גנטיות עוד בשלבים מוקדמים של ההריון, גילוי אשר עשוי לאפשר טיפול מוקדם או קבלת החלטות מושכלות בנוגע להמשך ההריון או הפסקתו, אך בכל מקרה יוכל להקטין באופן משמעותי את מספר הלידות של ילדים הלוקים בתסמונות גנטיות נדירות, שלא אובחנו במהלך ההריון.

קפיצת הדורות מאפשרת מידע רב עם חומר גנטי מועט

מה התחדש בדור הנוכחי? ובכן, החסרון המרכזי בבדיקות מהדור הישן הוא שצריך לדעת מה מחפשים. ניתן לאתר מוטציות גנטיות ידועות, שהבדיקות הזמינות להן קיימות במעבדה. בדיקות מהדור החדש, כמו ריצוף אקסום, יכולות לאתר כמות אדירה של מוטציות, גם אם כלל לא ידענו שהמוטציות האלה גורמות למחלה.

למעשה, קיימות עדיין מאות מחלות שאנחנו עדיין לא יודעים בדיוק מה הגורם הגנטי להן. על כן, לבדיקות אלה יש פוטנציאל מרחיק לכת בארגז הכלים של האבחון העוברי בשנים הקרובות.

עד היום, הקושי בשימוש של WES לאבחון עוברי היה הצורך בכמות גדולה יחסית של חומר גנטי עוברי על מנת לרצף את הגנום במלואו. זאת בעוד שבדם האמהי אין תמיד כמות מספקת שכזאת. כיום מתרבים הפתרונות המדעיים לכך, המאפשרים ריצוף גנטי נרחב בעזרת ה-NIPT.

עניין של רזולוציה

שיטה אחת לריצוף הגנום העוברי מתוך דם האם פותחה כבר לפני עשור במעבדות אך יתכן שבקרוב כבר תיכנס לשימוש רחב במרפאות מסביב לעולם וגם בארץ ישראל. שיטה זו מבוססת על הפלוטיפים (Haplotype Based).

כזכור, לכל גן המצוי ברצף של העובר שני מקורות, אחד אבהי והשני אמהי. בשיטה הזו מספיק לבצע ריצוף גנומי של כל אחד מההורים ולמיין את ״עץ השורשים״ הגנטי עם ״כרטיסי ביקור״ של כל אחד מההורים והסבים, הפלוטיפים.

לאחר ריצוף של הגנום האמהי והגנום האבהי, התאים העובריים שנמצאים בדם האם עוברים ניתוח סטטיסטי מקיף. זאת כיוון שבתאים העובריים יהיו הפלוטיפים אבהיים בחלקם, אשר לא ימצאו בתאי הדם ששייכים לאם.

בהמשך, ניתן לאפיין גנטית את התאים הספציפיים הללו ברמת ודאות גבוהה כי אכן מדובר ב-DNA עוברי. טכנולוגיה זו מאפשרת להתגבר על אחד האתגרים המרכזיים בבדיקות NIPT מתקדמות, הפרדה בין המידע הגנטי שמקורו באם לבין מידע גנטי שמקורו בעובר, שכן שניהם נמצאים בדם האם.

בהמשך הצטרפו עוד ועוד שיטות לריצוף מהדור החדש (NGS). כך לדוגמא, שיטה נוספת מבוססת על השוואה פרטנית של מקטעים גנטיים ספציפיים, ונקראת אתר ליד אתר (Site by site).

זמינות היא שם המשחק

בעוד שהפרטים המדעיים עשויים להלאות ולגרום ל-NIPT להישמע כמו בדיקה מורכבת, ההפך הוא הנכון. ככל שהשיטות לריצוף מהדור החדש (NGS) התקדמו, הבדיקות הללו הפכו קלות יותר וזולות יותר.

שיטות שונות פירושן דרכים רבות יותר לרצף את הגנום העוברי במלואו, ולהשוות בין חלקים קטנים יותר של כל גן, לאיתור בעיות גנטיות עדינות במיוחד, אשר חרף הרזולוציה הקטנה שלהן יכולות להוביל להשפעה משמעותית על העובר המתפתח.

השיטות השונות מסתמכות על טכנולוגיות מתקדמות, עיבודים סטטיסטיים והפרדה של הגנים העובריים מאלו האימהיים הנמצאים בדם. כל אלו כדי לקודד את המידע הגנטי העוברי וכל זה, בבדיקת דם אחת פשוטה.

חוקרים מישראל: נגישות גבוהה לריצוף גנום עוברי מדם האם ב-NIPT

בעוד שקיים מספר עצום של מחלות שניתן לאבחן באמצעו הטכנולוגיות החדשות, מחקרים ראשונים כבר הדגימו את יעילותה של ה-NIPT באיתור גורמים גנטיים למחלות שבבסיסן גן אחד ויחיד.

כך לדוגמה ניתן למנות את Keratoderma (עיבוי של העור), Central Centrifugal Cicatrical Alopecia (התקרחות ממרכז הראש), Peeling Skin Syndrome (הפרעה של התקלפות העור) ו-Retinitis Pigmentosa (מחלה ניוונית של רשתית העין, שיכולה להתבטא באופן מיוחד ביהודים).

מחלות מוכרות נוספות שבבסיסן עומדים שינויים בגנים בודדים הן סיסטיק פיברוזיס (CF), אנמיה חרמשית, מחלת הנטינגטון, נוירופיברומטוזיס מסוג 1, המופיליה A, מחלת דושן, תסמונת רט ומחלות אחרות.

על פי סקירה שפורסמה על ידי חוקרים ישראלים מאוניברסיטת תל אביב, השימוש בטכנולוגיות חדשניות אלה בשילוב עם NIPT עדיין יקר מדי מכדי לשמש את הציבור הרחב באופן שגרתי, אולם בהנתן שהטכנולוגיה כבר קיימת, שיפור היכולות המחשוביות שעומדות מאחוריה יכולה לקרב את היום שבו ניתן יהיה לבצע ריצוף גנטי שלם לעובר - מכמה טיפות דם של האם.

עוד בנושא: למה חשוב להמליץ על בדיקת מי שפיר בכל הריון?