פגיעה במבנה של כרומוזום 15 אובחנה רק לאחר הלידה?

שינויים מבניים ומוטציות בכרומוזום 15

לפניך הסבר מפורט אודות כמה מהתסמונות הגנטיות הפחות נדירות, שנגרמות בשל פגיעה בכרומוזום 15.

מחלת טיי זקס

אחת המחלות עם שכיחות הנשאות הגבוהה בארץ. אחד מכל 30 יהודים אשכנזים נושא את הגן הפגום הגורם למחלה, בהשוואה לשיעור של אחד ל-100 בקרב אוכלוסיה של יהודים ממוצא מרוקאי.

המחלה נגרמת ממוטציה בגן HEXA בכרומוזום 15, שמקודד לחלבון בשם בטא-הקסוזמינידאז, אנזים הממוקם באברון תאי בשם ליזוזום.

על כן, מחלת טיי זקס נמנית תחת משפחה של מחלות המכונות מחלות אגירה ליזוזומלית. הליזוזום אחראי על פינוי של חומרי פסולת מהתא וכאשר אותו אנזים נפגע חומרי הפסולת נאגרים בליזוזום וגורמים לנזק בתא.

התאים העיקריים הנפגעים מכך הם תאי עצב, ולכן המחלה גורם לניוון של מערכת העצבים ולנזק נוירולוגי חמור. לרוב ילדים החולים בטיי-זקס ייראו בריאים עד גיל 3-6 חודשים.

בשלב זה, התפתחותם מתחילה להיעצר, הם מפתחים חולשת שרירים ומאבדים יכולות שהם כבר רכשו, כגון ישיבה, זחילה והתהפכות. כמו כן, ילדים עם התסמונת עלולים להיבהל בצורה מוגזמת מקולות חזקים, וזהו סימן מחשיד למחלה.

עם התקדמות המחלה התינוקות מפתחים עוויתות שרירים ופרכוסים, קושי בבליעה, אובדן שמיעה וראייה. לבסוף, המחלה גורמת למוות בסביבות גיל 3-4.

המחלה עוברת בתורשה אוטוזומלית רצסיבית, כלומר לילד לשני הורים נשאים יש סיכוי של 25% לחלות במחלה. בשל הנשאות הגבוהה באוכלוסיה והתסמינים החמורים של המחלה, מומלץ לכל זוג לפני ההריון לבצע בדיקת סקר גנטי כאשר שני בני הזוג ממוצא אשכנזי (אפילו חלקי) או ממוצא יהודי צפון אפריקאי (אפילו חלקי) או כאשר אחד ממוצא אשכנזי והשני ממוצא צפון אפריקאי.

הבדיקה נמצאת בסל הבריאות עבור אוכלוסיות אלה. מאז קיומה של הבדיקה השכיחות של המחלה באוכלוסיה יורדת בהתמדה.

תסמונת פראדר-ווילי

תסמונת זו נגרמת ממוטציות גנטיות, לרוב מוטציות חסר, באיזורים 15q11-15q13 (איזורים 11-13 בזרוע הארוכה של כרומוזום 15). תאי הגוף מכילים שני עותקים של כרומוזומים, אחד מהאם ואחד מהאב. ב-75% מהמקרים של תסמונת פראדר-ווילי כרומוזום 15 התקין הוא ממקור אמהי, אך בשל תהליך הנקרא "החתמה גנטית" הגנים על הכרומוזום האמהי לא עוברים ביטוי.

לעומת זאת, חלק מכרומוזום 15 האבהי עובר מחיקה וכפועל יוצא, שורה של גנים כלל לא מתבטאת. ב-25% מהמקרים האחרים הצאצא יורש את שני הכרומוזומים מהאם ומאחר ששניהם לא עוברים ביטוי התוצאה היא זהה וגנים לא עוברים ביטוי.

תסמונת פראדר ווילי מתחילה להתבטא בפעוטות בשורה של תסמינים ובין השאר היפוטוניה (רפיון שרירים), קושי ביניקה וכן עיכוב בגדילה וכן עיכוב התפתחותי.

בשלב מאוחר יותר, הילדים מפתחים תיאבון בלתי נשלט שגורם להשמנה חולנית ובחלק מהמקרים לסוכרת סוג 2. ילדים עם התסמונת סובלים גם מבעיות קוגניטיביות כולל פיגור שכלי וקשיי למידה, וכן מבעיות התנהגות שמתבטאות בהתפרצויות זעם, עקשנות והתנהגות כפייתית.

לילדים יש גם מראה אופייני – עיני שקד, קומה נמוכה, ידיים ורגליים קטנות ואיברי מין לא מפותחים. במרבית המקרים המחלה אינה מורשת, והדרך לאבחן אותה היא באמצעות שילוב של בדיקה מולקולרית בשם MS-PCR ושל שבב גנטי.

תסמונת אנגלמן

זו היא תסמונת דומה לפראדר-ווילי ונובעת גם היא ממוטציות באותם איזורים בכרומוזום 15, וספציפית בגן UBE3A שממקור אמהי. התסמינים של התסמונת מופיעים לרוב בגילאים 6-12 חודשים.

חלק מהתסמינים דומים לאלה של תסמונת פראדר-ווילי ובשל כך לעיתים קשה לבצע דיאגנוזה מדוייקת של תסמונת אנגלמן.

תסמינים נוספים של תסמונת אנגלמן הם אוטיזם ושיתוק מוחין, כאשר ילדים עם המחלה עשויים לסבול גם מאפילפסיה וממיקרוצפליה. ככל שהילדים גדלים חלק מהתסמינים נהיים קלים יותר, במיוחד הפרכוסים ובעיות השינה.

התסמונת לכשעצמה לא גורמת לתמותה מוקדמת, אך סיבוכי המחלה, כגון פרכוסים וזיהומים, עלולים לקצר את תוחלת החיים של הלוקים בה.

כרומוזום 15 ואוטיזם

ישנם מחקרים רפואיים רבים שמראים כי מוטציות חסר והכפלה באיזור 15q11-15q13 גורמות להפרעות על הספקטרום האוטיסטי. אחת מהדוגמאות היא תסמונת Dup15q, שגורמת בין השאר לאוטיזם, היפוטוניה, פיגור שכלי ופרכוסים.

יש להדגיש כי התסמינים מאוד משתנים בין אדם לאדם וחומרתם משתנה בהתאם לסוג המוטציות הכרומוזומליות. תסמונת נוספת היא תסמונת חסר מזערי של 15q13.3 או בשמה הלועזי 15q13.3 microdeletion syndrome שגם היא מתבטאת בתסמינים דומים.

את שתי התסמונות הנ"ל ניתן לאבחן בעובר, כבר בתחילתו של ההריון, באמצעות בדיקת מי שפיר לצ'יפ גנטי.

סוג שונה לגמרי של מחלה, הנקראת תסמונת מרפאן, נגרם ממוטציה בגן FBN1. מדובר בגן בכרומוזום 15 שמקודד לחלבון בשם פיברילין-1, שהוא רכיב בחלבונים מבניים של התא הקרויים מיקרופיברילות.

מיקרופיברילות מהוות רכיב משמעותי ברקמת החיבור, רקמה הקיימת בכל רחבי הגוף ונותנת תמיכה לרקמות אחרות. מדובר בתסמונת יחסית נפוצה, השכיחות שלה באוכלוסיה היא 1 ל-5000. אנשים עם התסמונת הם לרוב רזים, בעלי קומה גבוהה ואצבעות ארוכות וכן בעלי גמישות יתר ועקמת של עמוד השדרה.

הם עשויים לסבול מבעיות ראייה בשל בעיה במיקום עדשת העין (מצב המכונה "אקטופיה לנטיס") והם בסיכון מוגבר לפתח מפרצת של אבי העורקים ודיסקציה שלה, מצב שלכשעצמו מסכן חיים.

בעיות נוספות שעלולות לפגוע בסובלים מתסמונת מרפאן יכולות להתבטא גם בלב, בעצמות ובמפרקים. ברוב המקרים התסמונת עוברת בתורשה בצורה דומיננטית, כלומר מספיק שאחד מההורים יישא את הגן הפגום על מנת שהצאצא יחלה במחלה.

עם זאת, קיימות אלפי מוטציות אפשריות בגן FBN1 שיכולים לגרום לתסמונת. למעשה, מוטציות מסויימות בגן יכולות לגרום לתסמונת אחרת בשם Weill-Marchesani, תסמונת נדירה יותר עם מאפיינים הפוכים – קומה נמוכה ואצבעות קצרות.

קשה לדבר על כרומוזום 15 מבלי להזכיר הפרעה כרומוזומלית מרכזית שגורמת ללוקמיה פרומיאלוציטית חריפה (APL). מדובר בסרטן של הדם שיכול להופיע בכל גיל, גם בילדות, אם כי הגיל החציוני של המחלה הוא 40.

ברוב המוחלט של המקרים הגורם ללוקמיה הוא מוטציית טרנסלוקציה בין כרומוזום 15 לכרומוזום 17, שגורם לאיחוי של שני גנים: PML ו-RARA.

הגן המאוחה הוא גן בעל פעילות לא תקינה, שגורם להתמיינות בלתי תקינה ולהצטברות של תאי דם לבנים לא בוגרים במח העצם. המחלה יכולה להיות מסוכנת ולגרום לתסמינים מפושטים בגוף, אך כיום קיימת תרופה בשם ATRA, שהיא נגזרת של ויטמין A הגורמת להרס התאים הנגועים ביעילות גבוהה.

יש לציין כי אותה מוטציית טרנסלוקציה לא עוברת בתורשה ומתפתחת במהלך החיים בצורה ספונטנית.

קריאה נוספת: הכפלה 15q11.2 ניתן לאבחן בעובר, כבר בתחילת ההריון

אבחון מוקדם של שינויים במבנה הכרומוזום: לפני הלידה!

נכון למועד כתיבת שורות אלו ומזה שנים ארוכות, ניתן וצריך לאבחן שינויים מבניים בכרומוזום 15 ובשאר הכרומוזומים, כבר בתחילת ההריון באמצעות הפניית האם ההריונית לבדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר לצ'יפ גנטי.

רופאי הנשים בקופת החולים או במסגרת פרטית, חייבים ליידע את ההורים כבר בתחילת ההריון לגבי חשיבותה הקריטית של הבדיקה ויכולתה לאבחן, כבר בשלב העוברי, מאות רבות של פגיעות גנטיות זעירות ומשמעותיות בעובר, אבחון שעשוי להתגלות כבעל השפעה קריטית ובלתי הפיכה.

רופא הנשים חייב מחוייב להסביר להורים את העובדות לגבי אפשרויות האבחון של הבדיקה הגנטית, על מנת שאלו יוכלו לקבל החלטה מושכלת ובמידע מלא לגבי ניהול ההריון וביצוע הבדיקה. כך לצורך העניין, מחקרים עדכניים הוכיחו כי ביצוע בדיקת צ'יפ גנטי בהריון "תקין" לכאורה, עשוי להעלות ממצא של פגיעה גנטית משמעותית באחד מכל כ-116 הריונות "תקינים ובריאים", בהם לא היה "צורך רפואי" בהפנייה לבדיקה.

את העובדות האלו חשוב שההורים ידעו כבר בתחילת מעקב ההריון שכן העובדות חשובות ביותר לצורך מודעות מלאה שלהם, בטרם יקבלו החלטה קריטית [ובלתי הפיכה] לגבי ביצוע בדיקת מי שפיר או הימנעות ממנה.

במילים אחרות, לא ניתן לקבל על הדעת מצב שבו הורים בהריון יעברו את תשעת חודשי ההריון, כולל מעקב הריון "מלא" ושגרתי, מבלי ששמעו מהרופא הסבר מפורש וברור לגבי חשיבותה של בדיקת הצ'יפ הגנטי. במקרה בלתי סביר שכזה, ואם יתברר בשלב כלשהו לאחר הלידה שהילד/ה לוקה בפגיעה במבנהו של כרומוזום 15 [או כל כרומוזום אחר] תקום להורים הזכות להגשת תביעת פיצויים בעילת רשלנות רפואית.

עורכי הדין עונים לשאלות

לאורך השנים האחרונות פנו למשרדנו מאות הורים לילדים שאובחנו עם פגיעות גנטיות משמעותיות, רק לאחר הלידה, כאשר לחלקם לא ניתן כל הסבר לגבי חשיבותן של הבדיקות הגנטיות במהלך ההריון, בשל רשלנות מצד רופא הנשים היה אחראי על מעקב ההריון.

עורכי הדין במשרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית מייצגים מאות משפחות בתביעות פיצויים שהוגשו בשל רשלנות זאת, ובין השאר בשל שינויים במבנה של כרומוזום 15. לפניך תשובות מפורטות של שניתנו לשאלות [אנונימיות] של הורים מודאגים, תשובות שעשויות להיות רלוונטיות גם למקרה שלך.

בכל מקרה וכפי שציינו, בכל מקרה של אבחון ילד או ילדה עם שינויים כרומוזומליים רק לאחר הלידה, ראוי ורצוי לפנות לקבלת ייעוץ משפטי פרטני מול עורך דין מנוסה בתחום.