פגיעה בגן CHD8 באזור 14q11.2

על מה אחראי CHD8?

ויסות קצב חלוקת התאים

הגן מעורב בקידום השגשוג של התאים, כלומר, הוא משפיע על קצב התרבותם ופגיעה בגן עלולה לשבש את התרבות התאים.

הגן CHD8 משתתף במחזור התא בשלב ספציפי שנקרא G1/S. שלב זה הוא קריטי במחזור התא, מכיוון שהוא מהווה את נקודת המעבר בין שלב הגדילה של התא (G1) לשלב הכפלת ה-DNA S. הגן CHD8 מבצע זאת באמצעות קישור לפרומוטורים של גנים ספציפיים.

פרומוטורים הם אזורים ב-DNA שאליהם נקשרים חלבונים מסוימים כדי להתחיל שעתוק של גן. הגן CHD8 נקשר לפרומוטורים של גנים כמו ציקלין E2 או בשמו המלא ccne2 ותימידילט סינתאז (TYMS).

ציקלין E2 הוא חלבון שמווסת את התקדמות מחזור התא. תימידילט סינתאז הוא אנזים החשוב בסינתזת ה-DNA. על ידי קישור לפרומוטורים של גנים אלו, הגן CHD8 משפיע על ביטויים של הגנים, וכך מווסת את מעבר התא לשלב הכפלת ה-DNA.

במילים אחרות, הגן פועל כמעין "מתג" שמאפשר לתא להתקדם משלב הגדילה לשלב הכפלת ה-DNA, על ידי שליטה בביטוי של גנים חיוניים לתהליך זה.

מחקרים הוכיחו כי הפחתה בביטוי של CHD8 גורמת לירידה בהתרבות של תאי גזע עצביים, יחד עם ירידה בגנים הקשורים למחזור התא.

התפתחות תקינה של המוח

לגן CHD8 תפקיד חיוני בהתפתחות תקינה של המוח, כאשר מוטציות מזעריות בגן זה עלולות להוביל לפגיעה משמעותית ביותר.

תפקידים אלו כוללים בין השאר:

• התמיינות עצבית - הגן משפיע על תהליך התמיינות התאים העצביים, כלומר, הפיכתם לתאים בעלי תפקיד ספציפי.
• התפתחות סינפסות - הגן משפיע על התפתחות סינפסות, שהן נקודות המגע בין תאי עצב המאפשרות תקשורת ביניהם.
• הדבקת תאים - CHD8 משפיע על תהליכי הדבקה של תאים. תהליך זה חיוני ליצירת רקמות ותפקוד תקין של מערכת העצבים.
• הכוונת אקסונים - לגן השפעה על הכוונת האקסונים, שהם שלוחות של תאי עצב המעבירות אותות חשמליים, כך שיגיעו ליעדם הנכון במוח.

הבשלת אוליגודנדרוציטים

הגן משפיע על הבשלת תאי האוליגודנדרוציטים, שהם תאים התומכים בתפקודם של תאי העצב שלנו. תאים אלו אחראים על ייצור מיאלין, שהוא חומר שומני המבודד את האקסונים ומאפשר העברה מהירה של אותות עצביים.

פגיעה בתפקוד של אוליגודנדרוציטים ומובילה לפגיעה בייצור מיאלין, המשפיעה על התפקוד התקין של מערכת העצבים.

התפתחות נוירונים בקליפת המוח העוברית

CHD8 מווסת את התפתחות הנוירונים בקליפת המוח העוברי, שהיא האזור החיצוני של המוח שאחראי על תפקודים קוגניטיביים גבוהים. הגן משפיע על גדילת אקסונים ודנדריטים, שהם שלוחות של תאי העצב המאפשרות להם לתקשר עם תאי עצב אחרים.

לגן השפעה משמעותית על נדידת הנוירונים בין תאי העצב. כאשר תהליך זה חיוני להתפתחות מבנה תקין של המוח.

שורה של מחקרים הוכיחו כי הגן הנו רכיב קריטי בהתפתחות המוח, ומשפיע על מספר רב של תהליכים מורכבים, החל מהתמיינות תאי עצב ועד להעברת אותות עצביים. פגיעה בתפקוד הגן עלולה לגרום לבעיות התפתחותיות נרחבות, שכן כל אחד מהתהליכים הללו חשובים לתפקוד תקין של המוח.

ויסות תהליכי איתות בין תאים

לגן זה תפקיד משמעותי בוויסות תהליכי איתות בין תאים עצביים, ובמיוחד הוא פועל כווסת של מסלול Wnt, שהוא מסלול איתות חיוני להתפתחות המוח האנושי.

וסת שלילי של מסלול Wnt

• CHD8 הנו וסת שלילי של מסלול Wnt וזה אומר שהוא מעכב או מפחית את הפעילות של מסלול זה.
• הוא עושה זאת על ידי ויסות פעילות בטא-קטינין (CTNNB1) שהוא חלבון מפתח במסלול Wnt.
• בטא-קטינין משמש כמעין "שליח" במסלול זה, והוא משפיע על ביטוי גנים ספציפיים.
• כאשר CHD8 פועל, הוא מוריד את רמות הפעילות של בטא-קטינין.

מעורבות בוויסות שעתוק של גנים

CHD8 מעורב בוויסות שעתוק של גנים הממוקדים על ידי בטא-קטינין. כלומר, הוא משפיע על אילו גנים יופעלו או ידוכאו בתגובה לאותות של מסלול Wnt.

הגן נקשר לאזורי הפרומוטר של גנים המגיבים לבטא-קטינין, ובכך מווסת את ביטויים. כך לדוגמה, CHD8 פועל כמעכב שעתוק על ידי שינוי מבנה הכרומטין וגיוס היסטון H1 לגנים הממוקדים.

למרות ש-CHD8 פועל כמעכב במסלול Wnt, מחקרים מראים שהגן מקדם התרבות תאי גזע עצביים [תאי אב עצביים] דרך גירוי מסלול האיתות Wnt.

שורה של מחקרים מבוססים, שהתפרסמו בשנים האחרונות, מוכיחים כי הגן פועל כמווסת במסלול Wnt, שהוא מסלול איתות חשוב להתפתחות המוח. הוא מוריד את רמות הפעילות של בטא-קטינין ובכך משפיע על ביטוי גנים.

למרות שהוא פועל כמעכב של המסלול, הוא גם מעודד התרבות של תאי גזע עצביים, ככל הנראה על ידי מנגנונים מורכבים שעדיין נחקרים.

חוסר איזון בפעילות של CHD8 במסלול Wnt עלול לגרום להפרעות התפתחותיות במוח ולנזקים משמעותיים ובלתי הפיכים.

תהליכים נוספים

• הגן מווסת את תהליך השעתוק, שבו מידע מה-DNA מועתק ל-RNA, שהוא כמו "הוראות ההפעלה" לייצור חלבונים.
• הגן מעורב בשחבור חליפי של גנים המעורבים בהתמיינות עצבית, מחזור התא ותיקון DNA.
• הגן מווסת את ביטויים של כמה מהגנים שהוכחו כגורמי סיכון מובהקים להתפתחות אוטיזם.
• הגן אחראי על שינוי מבנה הכרומטין. ה-DNA שלנו ארוז בתוך מבנה שנקרא כרומטין.
• חלבון ה-CHD8 מסוגל לשנות את האופן שבו ה-DNA ארוז, ובכך להשפיע על אילו גנים יופעלו ומתי. זה כמו לכוון את עוצמת השמע [Volume] של הגנים שלנו. גן זה פועל כגורם משנה כרומטין, שמשנה את מבנה הכרומטין ובכך משפיע על ביטוי גנים.
• לגן CHD8 תפקיד חשוב בוויסות שעתוק הגנים, והוא יכול לפעול הן כמעכב והן כמפעיל, בהתאם לאזור הגנומי ולגורמים נוספים.
• חוסר איזון בפעילות הגן עלול להיגרם בשל מוטציה או פגיעה מזערית בגן ולהוביל להפרעות נוירו-התפתחותיות, כמו אוטיזם.

CHD8 הוא חלבון רב תפקודי חשוב, המעורב בוויסות של תהליכים תאיים רבים הכוללים חלוקת תאים, התפתחות תקינה, תקשורת בין תאים, ויסות ביטוי גנים אחרים ותיקון DNA.

השפעותיו מורכבות ומשתנות בהתאם לתאים ולגורמים הנוספים המעורבים. מוטציות ופגיעות בגן עלולות לגרום למגוון הפרעות התפתחותיות חמורות כבר במהלך גדילת העובר ברחם אמו.

מוטציות גנטיות ופגיעות אפשריות

מוטציות גנטיות עלולות לגרום לשינויים בתפקוד החלבון שהוא מייצר, ולהוביל לבעיות משמעותיות שונות ומגוונות.

מוטציות גנטיות עלולות לבוא לכדי ביטוי בשינויים קטנים באותיות הקוד הגנטי, כגון שינוי בודד באות, או שינויים גדולים יותר כמו הכפלה [Duplication] או מחיקה [Deletion] של רצפי DNA.

הן עלולות להתרחש בכל מקום על גבי הגן, כולל באזורים המקודדים לחלבון, או באזורים שמווסתים את פעילות הגן.

ישנם כמה סוגים של מוטציות גנטיות אפשריות, כגון:

• מוטציות סֶלֶף (Missense) שהן מוטציות נקודתיות שבהן יש שינוי באות בודדת שגורם להחלפת חומצה אמינית אחת באחרת בחלבון.
• מוּטציות פֶּסֶק (Nonsense) שהן מוטציות נקודתיות בהן שינוי באות בודדת שגורם להפסקת ייצור החלבון מוקדם מהצפוי, ולכן חלבון קצר ולא תקין.
• מוטציות הֶסֵּט-מִסְגֶּרֶת מוטציה מסוג זה משנה את מסגרת הקריאה של הקודונים וגורמת ליצירת חלבון אחר. המוטציה מתרחשת כאשר בסיס אחד מוחדר לרצף או מושמט ממנו, מה שעלול להוביל לשינוי במסגרת הקריאה של השלשות ולהפוך את החלבון לשונה לחלוטין מהחלבון המקורי מאותה נקודה והלאה. מוטציית הסט-מסגרת יכולה להשפיע משמעותית על תפקוד הגן ולגרום לסיום מוקדם של סינתזת החלבון.
• מוטציות שחבור חליפי splice site mutations מוטציות בצומת שבין אינטרונים ואקסונים. שינויים באזורי השחבור של הגן, עלולים להפריע לעיבוד תקין של ה-RNA ולייצור חלבון לא תקין.
• מוטציות גנטיות באינטרונים (intron variants): שינויים באזורים שאינם מתורגמים לחלבון, אך עלולים להשפיע על שחבור או רגולציה של הגן.
• שינויי מספר עותקים Copy Number Variations - CNVs: מחיקות [Delition] או הכפלות [Duplication] של מקטעים גדולים על גבי גן ספציפי, שעלולים להשפיע באופן שלילי על תפקוד הגן, כאשר מידת ההשפעה כשורה בין השאר לגודל המחיקה או ההכפלה המאובחנת.

פגיעה בתפקוד החלבון

מוטציות גנטיות מסוימות עלולות להפחית את כמות החלבון שנוצר, לגרום לחלבון להיות לא תקין או לשנות את האופן שבו הוא מקיים את תפקידיו בתא.

חלבון CHD8 פועל כגורם משפעל שעתוק וכגורם מדכא שעתוק בהתאם לסוג התא, ואינטראקציות עם חלבונים אחרים.

מוטציות בחלבון עלולות להפריע לוויסות השעתוק ולגרום לשינויים בביטוי של גנים רבים כפי שהסברנו.

הפגיעה בתפקוד החלבון עלולה להוביל לבעיות התפתחותיות, נוירולוגיות ולמגוון בעיות מורכבות אחרות.

הגן CHD8 יוצר שני סוגים עיקריים של חלבונים, אחד ארוך ואחד קצר, באמצעות תהליך שנקרא שחבור חליפי. מוטציות בגן עלולות לשבש את התהליך הזה ואת האיזון בין החלבונים, מה שמשפיע על תפקוד תקין של התא.

מוטציות מזעריות בגן CHD8 עלולות לגרום לשינויים שונים בתפקוד החלבון, החל מהפחתה בכמות החלבון ועד לשינוי במבנה שלו או ביכולת שלו לבצע את תפקידיו.

שינויים אלו יכולים להשפיע על התפתחות המוח ותפקודו, ולגרום לבעיות שונות ובין בשאר, גם להתפתחות אוטיזם.

למה גורמות המוטציות של CHD8?

בשורה של מחקרים שהתפרסמו מאז שנת 2017 נמצא כי מוטציות בגן CHD8 מוכרות כגורם מרכזי להתפתחותם של מצבים מורכבים ומשמעותיים.

תסמונת נוירו-התפתחותית

מוטציות בגן CHD8 נקשרות לתסמונת התפתחותית שכוללת:

• אוטיזם: ילדים עם מוטציות בגן CHD8 נמצאים בסיכון גבוה מאד לפתח אוטיזם.
• ליקויים אינטלקטואליים: רבים מהילדים שאובחנו עם פגיעה בגן זה סובלים מבעיות למידה והתפתחות קוגניטיבית.
• מאקרוצפליה: חלק מהילדים הנושאים פגיעה גנטית אובחנו כסובלים מגודל ראש גדול מהרגיל.
• מאפייני פנים ייחודיים: כוללים מצח רחב, עיניים מרוחקות וסנטר מחודד.
• הפרעות שינה: קיימת שכיחות גבוהה מאד של הפרעות שינה מורכבות בקרב ילדים עם מוטציות ב-CHD8.

קשיים נוספים

עוד עולה מהמחקרים כי ילדים שאובחנו עם מוטציות בגן CHD8 עשויים לסבול מבעיות נוספות כגון:

• עיכוב בהתפתחות שפה.
• בעיות התנהגות מורכבות.
• 12% מהילדים סובלים מחרדה.
• פגיעה בוויסות תנועות.
• תגובות מוטוריות לא תקינות.
• שינויים בתפקוד המוח ופעולתו.
• רגישות מוגברת לגירויים כמו רעש או אור חזק.

הקשר בין פגיעה בגן CHD8 לאוטיזם

רבים מהמחקרים העדכניים זיהו את CHD8 כאחד מהגנים בעלי הקשר החזק ביותר להתפתחות אוטיזם. אמנם, רק כמה אחוזים בודדים מהאוטיסטים נושאים את הפגיעה בגן, אך במספרים, לכמה אחוזים יש משמעות גדולה.

משמעות הדבר היא ששינויים בגן זה נמצאו בתדירות גבוהה יותר בקרב ילדים שאובחנו עם אוטיזם, בהשוואה לאוכלוסייה הכללית.

מוטציות בגן CHD8 אובחנו בילדים גם במשפחות שבהן אין היסטוריה של אוטיזם, וממצא זה מעיד על כך שמוטציות דה-נובו, מוטציות חדשות שאינן מורשות מההורים, ממלאות תפקיד משמעותי בהתפתחות של אוטיזם.

מן המחקרים עולה כי הקשר בין הפגיעות האפשריות בגן CHD8 להתפתחות אוטיזם מורכב, אך נראה שהמוטציות בגן הספציפי משבשות את התפתחות המוח באופן הבא:

שינויים בהתפתחות המוח המוקדמת

הגן CHD8 מתבטא במוח כבר בשלבים מוקדמים של ההתפתחות העוברית. מוטציות בו יכולות להפריע ליצירת הקשרים הנכונים בין תאי העצב, ולקבוע מסלולי פעולה של תאים שאינם תקינים, כפי שהסברנו בפירוט.

הפרעה במסלולים של איתות בין תאים

CHD8 משפיע על מסלולי איתות חשובים, כמו מסלול Wnt, שחשובים להתפתחות תקינה של המוח. פגיעה במסלולים אלו יכולה להוביל לבעיות בתקשורת בין תאי המוח ולגרום לאוטיזם כאמור.

שינויים בפלסטיות הסינפטית

CHD8 משפיע על חיבורי הסינפסות כפי שהסברנו בהרחבה, ולכן שינויים בו עשויים להוביל לחוסר איזון בין עיכוב להפעלה סינפטית במוח, ומכאן לתופעות הקשורות לאוטיזם.

השפעה על התפתחות תאים עצביים

CHD8 משפיע על התפתחות תאים עצביים מסוגים שונים, כולל תאי גליה. פגיעה בו עלולה לשבש את יצירת סוגי תאים הנחוצים לתפקוד נורמלי של המוח האנושי.

שינויים בביטוי גנים אחרים

רבים מהמחקרים הוכיחו כי מוטציות ב-CHD8 יכולות לשנות את הביטוי של גנים רבים אחרים, כולל גנים שגם הם קשורים לאוטיזם, מה שמעיד על מנגנון מורכב שבו גנים רבים הקשורים להתפתחות ASD מושפעים ממוטציות ב-CHD8.

בין השאר עלו דיווחים על קשר לפגיעה בגנים הבאים: CTNNB1, NEFM, NEUROG1, MAP2, NEUROD4, SOX3, ASCL1, SOX7, DCX, SOX11, SOX2, E2F, SUPT16H, ELK1, HDAC2 ועוד!

הגן CHD8 הוא גן חשוב מאוד להתפתחות תקינה של המוח. מוטציות בגן זה יכולות לגרום למגוון רחב של בעיות, כאשר הפגיעות בגן נפוצות במיוחד במקרים של אוטיזם.

הבנה מעמיקה יותר של תפקיד הגן והמנגנונים שבהם הוא משפיע על התפתחות המוח, יכולה להוביל לפיתוח של טיפולים טובים יותר עבור ילדים המאובחנים עם אוטיזם ובעיות נוירו-התפתחותיות אחרות.

בדיקות גנטיות אבחנתיות: אקסום וצ'יפ גנטי

בדיקות גנטיות כמו בדיקת אקסום (WES) ובדיקת CMA או בשמה המלא Chromosomal Microarray Analysis הן בעלות חשיבות מכרעת באבחון פגיעות בגן CHD8 ובזיהוי הגורמים הגנטיים לאוטיזם והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות.

את שתי הבדיקות ניתן לעבור כבר במהלך חודשי ההריון הראשונים, וכך ניתן לאבחן את הפגיעות בגן CHD8 בעובר.

בדיקת אקסום

בדיקת אקסום מתמקדת בריצוף האזורים המקודדים לחלבונים בגנום (אקסונים), המהווים כ-1-2% מהגנום הכולל.

בדיקה זו יעילה במיוחד בזיהוי מוטציות נקודתיות, מוטציות החסרה והוספה בגן CHD8.

מכיוון שמוטציות ב-CHD8 הן גורם משמעותי לאוטיזם ולתסמונות נוירו-התפתחותיות אחרות, בדיקת אקסום יכולה לזהות מוטציות חדשות (דה-נובו) או מוטציות תורשתיות בגן זה.

בדיקת אקסום יכולה לזהות מגוון רחב של שינויים גנטיים, כולל מוטציות מיסנס, נונסנס ושינויים באתרי שחבור (splice sites), אשר יכולים להוביל לשינויים בתפקוד החלבון CHD8.

לדוגמה, מחקרים זיהו באמצעות בדיקת אקסום מוטציות שונות ב-CHD8, כמו החלפת בסיס בודד הגורמת ליצירת קודון סיום מוקדם (מוטציית נונסנס) c.4984C>T (p.Arg1662Ter), מוטציות c.4744C>T (p.Arg1582Ter), מוטציות חסר c.3331_3332del (p.Glu1111fs) ומוטציות המשפיעות על אתרי השחבור c.3308-1G>C .

מוטציות אלו זוהו כפתוגניות וקשורות לפגיעה בהתפתחות הנוירולוגית ולהתפתחות אוטיזם.

בדיקת CMA

בדיקת CMA משמשת לזיהוי חסרים והכפלות (CNVs) גדולים יותר בגנום, כולל מחיקות והכפלות בגן CHD8, אשר לעיתים קרובות אינם ניתנים לזיהוי על ידי בדיקת אקסום.

במקרים רבים, חסרים או הכפלות של הגן CHD8 קשורים לתסמונות כמו תסמונת מקרוצפליה / אוטיזם, המאופיינת במוגבלות שכלית, אוטיזם וראש גדול.

יכולת הזיהוי של בדיקת צ'יפ גנטי תלויה בסוג המערך ובצפיפות הגשושים באזור 14q11.2. אזור זה מכיל את הגן CHD8, ולכן חשוב להשתמש במערכים המכוונים במיוחד לאזור זה.

בנוסף, בדיקת CMA יכולה לזהות חסרים והכפלות גדולים יותר בגנום אשר עשויים להשפיע על ביטוי גנים אחרים, ובכך לתרום לפנוטיפ המורכב של הפרעות נוירו-התפתחותיות.

ברוב המקרים, חסרים או הכפלות ברמת האקסון בגן CHD8 מזוהים הן על ידי בדיקת CMA והן על ידי בדיקה ממוקדת לזיהוי חסרים והכפלות.

בדיקות גנטיות כמו בדיקת אקסום ובדיקת CMA הן כלים חיוניים לאבחון פגיעות בגן CHD8 ולזיהוי הגורמים הגנטיים לאוטיזם והפרעות נוירו-התפתחותיות אחרות כבר בשלב העוברי, ולכן חשוב שההורים המגיעים למעקב ההריון יקבלו על כך הסבר מלא מהרופא הנשים שמלווה אותם.

הרופא הסביר או  לא הסביר?

חובתו של רופא הנשים המלווה את ההורים במעקב ההריון להסביר להם על החשיבות הרבה של הבדיקות הגנטיות שבאפשרותם לעבור, בכל גיל ובכל הריון מחדש.

חובתו של הרופא להסביר נובעת מהוראות פסיקת בית המשפט ובעיקר מהזכות של ההורים לדעת ולהכיר את העובדות. ההורים חייבים להכיר את בדיקת האקסום, ולו בשל האפשרות לאבחן באמצעותה פגיעות גנטיות כדוגמא פגיעות אפשריות בגן CHD8 ובמעל 1200 גנים אחרים, שכל פגיעה בהם מעלה את הסיכון להתפתחות אוטיזם באופן ניכר!

אם ההורים ידעו את הנתונים האלה ויכירו את העובדות, הם יוכלו לקבל החלטה מושכלת האם לעבור את הבדיקות הגנטיות בהריון או לוותר עליהן. מאידך, אם הרופא לא יסביר להורים על החשיבות הרבה שבבדיקות הגנטיות שעומדות לרשותם, הם עלולים לקבל החלטה משיקולים מוטעים ולא מדוייקים - לא לזה אנחנו מצפים כשאנו פונים לרופא.

רופא שלא מסביר להורים על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות מתרשל בביצוע תפקידו ובהניתן שלאחר הלידה יתברר כי האוטיזם של הילד נובע מרקע גנטי מוכר, כמו למשל מוטציה של CHD8, ניתן יהיה להגיש תביעת פיצויים בשל רשלנות רפואית.

רוצה לבדוק את המקרה של הילד שלך?

לעורכת הדין אדרה רוט ניסיון של למעלה מ-25 שנים בייצוג נפגעי רשלנות רפואית, בעיקר הורים לילדים שאובחנו עם אוטיזם והפרעות ניורוהתפתחותיות אחרות, במקום בו ההורים לא קיבלו הסבר על האפשרות לעבור בדיקות גנטיות בהריון.

עורכת הדין אדרה רוט עומדת לרשותך בכל שאלה נוספת, רגע לאחר שהתברר כי הילד או הילדה שלך לוקה במוטציה גנטית בגן CHD8 גם בכל גן אחר הגורם לאוטיזם.

קריאה נוספת: פגיעה בגן SHANK3 לא אובחנה בהריון?