היכרות מעמיקה עם הגן SCN1A

גן זה מקודד ליחידת אלפא של תעלת נתרן תלוית מתח. תעלות נתרן אלו חיוניות ליצירת והפצה של דחף עצבי בתאי שריר ונוירונים. תעלות הנתרן מורכבות מיחידת אלפא גדולה יוצרת נקבוביות, ושתי יחידות בטא קטנות יותר.

יחידת האלפא מכילה ארבעה דומיינים הומולוגיים, כל אחד עם שישה אזורים טרנסממברניים.

פגיעות ומוטציות גנטיות בגן

וריאנטים אללים של הגן קשורים לאפילפסיה כללית עם פרכוסי חום ואנצפלופתיה אפילפטית. מוטציות ב-SCN1A יכולות לגרום למגוון רחב של פנוטיפים אפילפטיים.

מוטציות ב-SCN1A קשורות גם למצבים שאינם אפילפטיים כגון:

• מיגרנה המיפלגית משפחתית (FHM3)
• הפרעות בספקטרום האוטיסטי (ASD)
• מוות פתאומי
• ארתרוגריפוזיס מולטיפלקס קונגניטה (AMC)

סוגי המוטציות כוללים:

• מוטציות מיסנס או מוטציות סֶלֶף (Missense)
• מוטציות חסרות משמעות (Nonsense)
• מוטציות מסוג Frame-shift (הזזה של מסגרת הקריאה)
• מוטציות אתרי שחבור (Splice Site)
• מחיקות או הכנסות בתוך המסגרת (In-frame deletions or insertions)
• מחיקות או הכנסות גדולות
• שינויים רגולטוריים - המשפיעים על אופן הביטוי של הגן

רוב המוטציות ב-SCN1A הן מוטציות מיסנס או סֶלֶף (Missense) בתוך נוקלאוטידים שאינם CpG. הצפיפות של המוטציות משתנה בין אקסונים שונים בתוך אזורי הקידוד של SCN1A.

המונח CpG מתייחס לרצף DNA שבו נוקלאוטיד ציטוזין (C) מופיע אחריו נוקלאוטיד גואנין (G), כאשר הם מחוברים באמצעות קשר פוספודיאסטרי.

מוטציות תורשתיות ו-De Novo

מוטציות ב-SCN1A יכולות להיות תורשתיות או להופיע באופן ספונטני (דה נובו). מוטציות דה נובו מתרחשות בדרך כלל באופן אקראי לאחר ההפריה של הזרע והביצית, במהלך ההתפתחות של העובר.

על פי רוב המחקרים עולה כי תסמונת הקשורה ל-SCN1A היא לרוב תוצאה של שינוי דה נובו ב-SCN1A. במיעוט המקרים, התסמונת הקשורה ל-SCN1A מתרחשת מכיוון שהשינוי הגנטי הועבר מאחד ההורים או משניהם.

פגיעה בגן זה הנה שכיחה באופן יחסי לפגיעות גנטיות, ולמעשה, עד היום אובחנו מעל 1800 פגיעות שונות בגן SCN1A. פגיעה בגן זה נפוצה יותר מכל פגיעה גנטית הגורמת לאפילפסיה.

השלכות של פגיעה אפשרית בגן

ההשלכות של פגיעות בגן SCN1A הנן מגוונות, נרחבות ומשתנות, וכוללות בין השאר:

אפילפסיה:

• תסמונת דרווה (Dravet syndrome)
• אפילפסיה עם התקפים מיוקלוניים-אטוניים (Doose syndrome)
• אפילפסיה ממאירה נודדת חלקית של תינוקות (EIMFS)
• תסמונת ווסט (West syndrome)
• תסמונת לנוקס-גסטו (LGS)
• אנצפלופתיה אפילפטית (NEE)
• אפילפסיה כללית עם פרכוסי חום פלוס (GEFS+)

מצבים שאינם אפילפטיים:

• מיגרנה המיפלגית משפחתית (FHM3)
• אוטיזם (ASD)
• מוות פתאומי
• ארתרוגריפוזיס מולטיפלקס קונגניטה (AMC)

הפגיעות ב-SCN1A עלולות להוביל לשיבוש באיזון הרגיל בין פעילות מעוררת לפעילות מעכבת במערכת העצבים.

הקשר בין SCN1A לאוטיזם

מאז שנת 2017 התפרסמו עשרות מחקרים שהוכיחו קשר ישיר בין מוטציות ב-SCN1A להפרעות על הספקטרום האוטיסטי (ASD).

כל המחקרים מציינים כי מוטציות ב-SCN1A עלולות לגרום למנגנונים הגנטיים המעורבים בהתפתחות אוטיזם, שכן ישנן ראיות חד משמעיות לכך שמוטציות ב-SCN1A משפיעות על נוירונים ועל ההתפתחות המוחית, באופן המוביל להתפתחות אוטיזם.

הקשר של פגיעות בגן לאפילפסיה

מספר רב של מחקרים מדעיים הוכיחו כי מוטציות ב-SCN1A הן הסיבה הנפוצה ביותר להופעת אפילפסיה, ובמיוחד תסמונת דרווה, כאשר למעלה מ-85% מהמקרים של תסמונת דרווה נובעים מפגיעה בגן זה.

מהמחקרים עולה כי מוטציות בגן גורמות להפרעות בתפקוד תעלות הנתרן, וכתוצאה מכך, נוירונים נעשים יותר מדי פעילים.

במילים אחרות, מוטציות ב-SCN1A יכולות להוביל להפחתה בפעילות המעכבת במוח, וכתוצאה מכך, הפעילות המעוררת הופכת דומיננטית יותר.

חוסר האיזון הזה בין עוררות ועיכוב סינפטי עלול לגרום לפעילות מוחית מוגזמת ולא תקינה, שיכולה להתבטא בסימפטומים כמו התקפים אפילפטיים חמורים.

הגורם המשותף לכל האפילפסיות השונות הקשורות ל-SCN1A הוא שיבוש בפעילות החשמלית במוח, כאשר חומרת האפילפסיה יכולה להשתנות בהתאם לסוג ולמיקום המוטציה ב-SCN1A.

אבחון פגיעה בגן SCN1A בשלב העוברי

ניתן וחשוב לאבחן את רוב הפגיעות המוכרות בגן SCN1A כבר במהלך ההריון, באמצעות בדיקת סיסי שליה או בדיקת מי שפיר.

את החומר הגנטי של העובר שנאסף במהלך הבדיקות הנ"ל, נהוג לבדוק באמצעות בדיקת אקסום או בדיקת צ'יפ גנטי.

בדיקות אלה חשובות במיוחד נוכח העובדה שרוב הפגיעות בגן SCN1A הנן פגיעות חדשות, המתפתחות לראשונה אצל העובר, והבדיקות הגנטיות בהריון הן ההזדמנות הראשונה לאבחן אותן.

חשוב להדגיש כי בדיקת NIPT אינה מסוגלת לאבחן מוטציות בגן SCN1A ובכל מקרה, אינה מהווה תחליף לבדיקת מי שפיר.

במסגרת מעקב ההריון, כל הריון של כל אשה וללא יוצא מהכלל, חובה על רופא הנשים המלווה את ההורים להסביר על חשיבותן של הבדיקות הגנטיות כאמור, כך שההורים יוכלו לשקול ולהחליט האם לבצע את הבדיקות, כאשר הם מודעים לעובדות החשובות ובעיקר ליכולות האבחון המרשימות של הבדיקות כאמור.

מתי מתרחשת רשלנות רפואית?

במקרים של אבחון ילד עם אוטיזם ו/או אפילפסיה לאחר הלידה, חשוב לפנות לייעוץ גנטי ומשם לבדיקה גנטית של הילד.

במקרים שבהם תוצאות הבדיקה הגנטית יצביעו על פגיעה בגן SCN1A ויתברר כי ההורים לא קיבלו הסבר מפורט על האפשרות לעשות בדיקת אקסום במהלך ההריון, הרי שתקום להורים עילה להגשת תביעת פיצויים בסכומי עתק ובשל רשלנות רפואית חמורה.

עורכת הדין אדרה רוט עוסקת מזה למעלה מ-25 שנה בייצוג נפגעי רשלנות רפואית, ועומדת לרשותך בכל שאלה הנוגעת לאבחון פגיעה בגן SCN1A.

קריאה נוספת: הקשר הגנטי בין אוטיזם ואפילפסיה