בדיקת האקסום (Exome Sequencing)

המחקר התבסס על תוצאות בדיקת האקסום, כאשר האקסום הוא החלק בגנום המכיל את כל האזורים המקודדים לחלבונים (אקסונים).

למרות שהאקסום מהווה רק כ-1.5% מכלל הגנום האנושי, הוא מכיל כ-85% מהמוטציות הידועות הגורמות למחלות גנטיות. בדיקת האקסום היא הבדיקה הגנטית המדוייקת ביותר נכון להיום, וניתן לבצע אותה כחלק ממעקב ההריון, לצורך בדיקת ה-DNA וזיהוי פגיעות גנטיות מזעריות, כבר בשלב העוברי כאמור.

גישה מחקרית מדוייקת זו אפשרה:

• זיהוי מדוייק של שינויים ברצף הגנטי או מוטציות גנטיות
• מיפוי וריאנטים גנטיים המשפיעים על מבנה ותפקוד החלבונים
• התמקדות באזורים בעלי השפעה ביולוגית ישירה על תפקוד המוח
• יכולת להשוות בין רצפי DNA של ילדים עם אוטיזם לאלו של קבוצת הביקורת
• גישה זו יעילה במיוחד מכיוון שהיא מאפשרת לזהות שינויים גנטיים משמעותיים תוך חיסכון בזמן ובמשאבים בהשוואה לריצוף הגנום המלא.

משמעות תוצאות המחקר

מעבר לכך שהמחקר דירג את 20 הגנים שנמצאים בראש רשימת הגורמים הגנטיים לאוטיזם, המחקר הדגיש גם:

• זוהו 102 גנים הקשורים באופן מובהק לאוטיזם
• מתוכם, 49 גנים קשורים לעיכוב התפתחותי חמור
• 53 גנים קשורים ספציפית לאוטיזם
• רוב הגנים שזוהו פעילים בשלבים מוקדמים של התפתחות המוח
• הגנים משפיעים בעיקר על תקשורת בין נוירונים ועל ויסות ביטוי גנים אחרים

ראוי לשים לב כי ישנם במאגרים הנ"ל מעל 1200 גנים המעורבים בהתפתחות האוטיזם, אך תוצאות המחקר התמקדו בעיקר ברשימת 20 הגנים שהוגדרו בסיכון גבוה מאד.

על פי המחקר, זיהוי 20 הגנים המובילים, שחופפים בין שלושת מאגרי המידע הגדולים (ClinVar, SFARI Gene, ו-AutDB) הוא בעל משמעות מיוחדת מכמה סיבות מרכזיות.

המשותף ל-20 הגנים:

• כולם מעורבים בתהליכים מוקדמים של התפתחות המוח
• רובם משפיעים על תקשורת בין תאי עצב (נוירונים)
• חלקם מעורבים בוויסות ביטוי גנים אחרים במוח
• הגנים פעילים במיוחד בשלבים הקריטיים של התפתחות המוח העוברי
• ניתן לאבחן את הפגיעות הגנטיות בדיוק ניכר באמצעות בדיקת אקסום בהריון

המחקר למעשה הגדיר מדעית, באופן המדוייק ביותר עד היום, את 20 הגנים שפגיעות בהם מהוות את הסיכון הגבוה ביותר להתפתחות אוטיזם על רקע גנטי.

ניתן לייחס לתוצאות המחקר ולרשימת 20 הגנים אמינות גבוהה במיוחד, מכמה סיבות מדעיות.

העובדה שהגנים זוהו בהצלבה של שלושה מאגרי מידע בלתי תלויים, הגדולים בעולם, מחזקת את הוודאות לגבי מעורבותם הברורה בהתפתחות האוטיזם.

בשל היקף בדגימות שנבדקו והושוו במסגרת המחקר, לא יכולה להיות טעות סטטיסטית או מקרית. מעבר לכך, לתוצאות המחקר משמעות רבה כלפי הורים לעתיד, רופאים ואנשי רפואה.

המחקר מייצב מידע עובדתי, שלפיו פגיעה באחד מ-20 הגנים מעלה את הסיכון לאוטיזם באופן משמעותי. ונסביר זאת על דרך השלילה: לא מוכרים מחקרים שבהם אובחנה פגיעה גנטית ב-1 מתוך 20 הגנים שברשימה, ובהם דווח על ילד.ה בריא/ה, ללא תסמיני אוטיזם ותסמינים נלווים משמעותיים!

העובדה שניתן לבצע את בדיקת האקסום, עליה מתבסס המחקר, כבר במהלך ההריון, ולאבחן את רוב הפגיעות הגנטיות ב-20 הגנים המוגדרים כחשודים המידיים כבר בשלב העוברי, הנה בעלת משמעות רבה ורק מחזקת את החובה של הרופאים שמלווים הורים במהלך ההריון - להסביר להם על כך.

העובדה שהגנים הללו זוהו בהצלבה של שלושה מאגרי מידע גדולים מעניקה לממצאים תוקף מדעי חזק במיוחד ומחזקת את החשיבות שלהם בהבנת הבסיס הגנטי של אוטיזם.

רשימת 20 הגנים הכי מעורבים

אלו הם 20 גנים שפגיעות בהם זוהו כגורם המרכזי להתפתחות אוטיזם, יותר מכל גורם גנטי מוכר אחר נכון לסוף שנת 2024, לפי חלוקה לקבוצות בהתאם לתפקוד הגנים.

גנים המעורבים בהתפתחות המוח

MECP2

מיקום: כרומוזום X
פגיעה נפוצה באזור: Xq28

• חלבון קריטי המתפקד כווסת מרכזי של ביטוי גנים במוח
• מעורב בהתפתחות סינפסות ובשמירה על פלסטיות סינפטית
• מוטציות בגן זה גורמות לתסמונת רט, הפרעה התפתחותית חמורה
• פעיל במיוחד בשלבי ההתפתחות המוקדמים של המוח
• הגן MECP2 חיוני לתפקוד תקין של נוירונים בוגרים

AUTS2

מיקום: כרומוזום 7
פגיעה נפוצה באזור: 7q11.22

• מעורב בהתמיינות נוירונים ובהגירתם למיקומם הסופי במוח
• משפיע על התפתחות דנדריטים ואקסונים
• חיוני להתפתחות קליפת המוח
• מווסת את התפתחות תאי העצב ואת יצירת הקשרים ביניהם
• מוטציות בגן קשורות להפרעות נוירו-התפתחותיות שונות

CHD2

מיקום: כרומוזום 15
פגיעה נפוצה באזור: 15q26.1

• מעורב בשינוי מבנה הכרומטין ובבקרת ביטוי הגנים
• חיוני להתפתחות תקינה של המוח
• משפיע על התמיינות תאי עצב
• מוטציות בגן קשורות להתפתחות אפילפסיה
• מווסת תהליכי למידה וזיכרון

TCF4

מיקום: כרומוזום 18
פגיעה נפוצה באזור: 18q21.2

• פקטור שעתוק חיוני להתפתחות המוח של העובר
• מעורב בהתמיינות נוירונים ובהישרדותם
• משפיע על התפתחות מערכת העצבים המרכזית
• מוטציות בגן גורמות לתסמונת פיט הופקינס
• חיוני ליצירת רשתות עצביות תקינות במוח העובר

כל ארבעת הגנים הללו פועלים בתיאום להבטיח התפתחות תקינה של המוח, ופגיעה באחד מהם עלולה להוביל להפרעות נוירו-התפתחותיות שונות, כולל אוטיזם.

גנים המעורבים בתקשורת סינפטית

התקשורת סינפטית מגדירה את המנגנון הכימי, שבאמצעותו תאי העצב מתקשרים האחד עם השני במערכת העצבים.

SYNGAP1

מיקום: כרומוזום 6
פגיעה נפוצה באזור: 6p21.32

• חלבון חיוני לוויסות פעילות הסינפסות
• משפיע על הפלסטיות הסינפטית והלמידה
• מווסת את פעילות הקולטנים מסוג NMDA
• חיוני להתפתחות תקינה של רשתות עצביות
• מוטציות בגן זה גורמות להפרעות קוגניטיביות חמורות

SHANK3

מיקום: כרומוזום 22
פגיעה נפוצה באזור: 22q13.33

• חלבון מבני מרכזי בסינפסות
• מארגן חלבונים רבים באזור הפוסט-סינפטי
• חיוני ליצירת סינפסות יציבות ותפקודיות
• משפיע על התפתחות וחוזק הקשרים הסינפטיים
• מוטציות גורמות לתסמונת פהלן-מקדרמיד

NRXN1

מיקום: כרומוזום 2
פגיעה נפוצה באזור: 2p16.3

• חלבון הדבקה תאית בסינפסות
• חיוני ליצירת קשרים בין תאי עצב
• משתתף בהתפתחות סינפסות חדשות
• מעורב בשחרור נוירוטרנסמיטורים
• מוטציות קשורות להפרעות נוירו-התפתחותיות

STXBP1

מיקום: כרומוזום 9
פגיעה נפוצה באזור: 9q34.11

• מעורב בשחרור נוירוטרנסמיטורים מהקצה הפרה-סינפטי
• חיוני לתקשורת סינפטית תקינה
• מווסת את מנגנון האקסוציטוזיס של הנוירוטרנסמיטורים
• פגיעה בגן גורמת לעיתים קרובות לאפילפסיה
• חיוני לתפקוד המוח בשלבי ההתפתחות המוקדמים

GABRB3

מיקום: כרומוזום 15
פגיעה נפוצה באזור: 15q12

• תת-יחידה של קולטן GABA מסוג A
• חיוני לאינהיביציה (עיכוב) במוח
• משפיע על איזון בין עירור לעיכוב במערכת העצבים
• מעורב בהתפתחות מוקדמת של המוח
• מוטציות בגן קשורות להופעת אפילפסיה

גנים המעורבים בהעברת אותות חשמליים

CACNA1C

מיקום: כרומוזום 12
פגיעה נפוצה באזור: 12p13.33

• מקודד לתת-יחידה אלפא-1C של תעלת סידן תלוית מתח מסוג L
• חיוני להעברת אותות חשמליים בתאי עצב
• משפיע על שחרור נוירוטרנסמיטורים בסינפסות
• בעל תפקיד מרכזי בוויסות קצב הלב
• מוטציות בגן קשורות להפרעות נפשיות וכן לתסמונת טימותי

GRIN2B

מיקום: כרומוזום 12
פגיעה נפוצה באזור: 12p13.1

• מקודד לתת-יחידה של קולטן NMDA לגלוטמט
• חיוני ללמידה, זיכרון ופלסטיות סינפטית
• מעורב בהתפתחות המוח ובתפקוד הקוגניטיבי
• משפיע על יצירת סינפסות חדשות
• מוטציות בגן גורמות להפרעות התפתחותיות ואפילפסיה

TRIO

מיקום: כרומוזום 5
פגיעה נפוצה באזור: 5p15.2

• מעורב בארגון שלד התא ובהעברת אותות תוך-תאיים
• משפיע על התפתחות והגירת נוירונים
• חיוני ליצירת אקסונים ודנדריטים
• מווסת את הפלסטיות הסינפטית
• מוטציות בגן גורמות להפרעות נוירו-התפתחותיות ומיקרוצפליה

גנים המעורבים בבקרת ביטוי גנים

DDX3X

מיקום: כרומוזום X
פגיעה נפוצה באזור: Xp11.4

• חלבון המשתייך למשפחת הליקאזות של RNA
• חיוני לעיבוד RNA ולבקרת תרגום חלבונים
• מעורב בתהליכי שחבור RNA ויצוא RNA מהגרעין
• משפיע על התפתחות המוח המוקדמת
• מוטציות בגן זה גורמות להפרעות נוירו-התפתחותיות, במיוחד אצל נשים

DYRK1A

מיקום: כרומוזום 21
פגיעה נפוצה באזור: 21q22.13

• קינאז המווסת מסלולי איתות תאיים מרכזיים
• חיוני להתפתחות תקינה של המוח
• מעורב בבקרת מחזור התא ובהתמיינות נוירונים
• קשור לתסמונת דאון (נמצא באזור הקריטי של כרומוזום 21)
• מוטציות בגן גורמות למיקרוצפליה והפרעות קוגניטיביות

CHD8

מיקום: כרומוזום 14
פגיעה נפוצה באזור: 14q11.2

• חלבון המשנה מבנה כרומטין תלוי ATP
• מווסת ביטוי של גנים רבים במהלך התפתחות המוח
• משפיע על התפתחות מוקדמת של המוח העוברי
• מבקר מסלולים התפתחותיים קריטיים

WAC

מיקום: כרומוזום 10
פגיעה נפוצה באזור: 10p12.1

• מעורב בבקרת שעתוק גנים
• משפיע על מבנה הכרומטין והנגישות לגנים
• חיוני להתפתחות תקינה של המוח
• מווסת תהליכי התמיינות תאית
• מוטציות בגן זה קשורות למגוון הפרעות נוירו-התפתחותיות

גנים המעורבים בהישרדות ותפקוד תאי עצב

POGZ

מיקום: כרומוזום 1
פגיעה נפוצה באזור: 1q21.3

• מעורב בבקרת מחזור התא ובהתמיינות תאי עצב
• חיוני לתהליכי חלוקת תאים תקינה במוח המתפתח
• משפיע על התפתחות תקינה של תאי עצב חדשים
• מווסת ביטוי גנים במהלך התפתחות המוח
• מוטציות בגן POGZ גורמות להפרעות נוירו-התפתחותיות

UBE3A

מיקום: כרומוזום 15
פגיעה נפוצה באזור: 15q11.2

• אחראי על פירוק חלבונים מבוקר בתאי עצב
• מעורב בבקרת תפקוד הסינפסות
• חיוני להתפתחות תקינה של המוח
• מוטציות בגן גורמת לתסמונת אנגלמן
• מבוטא באופן ייחודי מהאלל האימהי במוח

ADNP

מיקום: כרומוזום 20
פגיעה נפוצה באזור: 20q13.13

• חלבון נוירופרוטקטיבי המגן על תאי עצב
• מעורב בהישרדות תאי עצב ובהתפתחותם
• משפיע על פלסטיות סינפטית
• חיוני להתפתחות המוח העוברי
• מוטציה בגן גורמות לתסמונת ADNP, הידועה גם כ-Helsmoortel-Van Der Aa syndrome

PTEN

מיקום: כרומוזום 10
פגיעה נפוצה באזור: 10q23.3

• מדכא גידולים ומווסת חלוקת תאים
• מבקר גדילה והתפתחות של תאי עצב
• משפיע על גודל הגוף התאי והסינפסות
• חיוני לתפקוד תקין של המוח
• מוטציות בגן PTEN קשורות למקרוצפליה

כל ארבעת הגנים הללו חיוניים להתפתחות ותפקוד תקין של מערכת העצבים, ופגיעה באחד מהם עלולה להוביל להפרעות נוירו-התפתחותיות משמעותיות, וכאמור - בעיקר לאוטיזם.

אפשר וראוי לאבחן פגיעות גנטיות בהריון

המחקר מפורט והחשוב מציין, שוב, שקיימים מעל 1200 גנים המעורבים בהתפתחות אוטיזם. מתוכם, המחקר מצביע על 20 גנים הנמצאים בסיכון גבוה במיוחד, כך שכל הפגיעות הגנטיות המתועדות בהם, גורמת לאוטיזם ולתחלואה נלוות משמעותית כפי שתיארנו.

כל הפגיעות הגנטיות המדוברות, כולן, ניתנות לאבחון מוקדם, עוד בשלב העוברי, באמצעות בדיקת אקסום במי השפיר - במסגרת מעקב ההריון. עובדה זו מחזקת את החשיבות הרבה שבבדיקות הגנטיות.

הרופאים שמלווים את ההורים בהריון חייבים להסביר על הבדיקות הגנטיות, על מנת שההורים יכירו את הנתונים החשובים, במסגרת מכלול השיקולים שיניעו אותם לקבלת החלטה האם לבצע את הבדיקות הגנטיות בהריון או לוותר עליהן.

כפי שהסברנו לא אחת, אם הרופא שמלווה את מעקב ההריון לא מסביר להורים על הבדיקות הגנטיות - זו רשלנות רפואית.

במקרה של אבחון ילד.ה עם אוטיזם, ואם יתברר כי האוטיזם נובע מרקע גנטי, וההורים לא קיבלו הסבר על האפשרות לבצע בדיקת אקסום במהלך ההריון, ניתן יהיה לבסס עילה לתביעת פיצויים בסכומי עתק ובשל רשלנות רפואית.

קריאה נוספת: מחקר ישראלי קבע כי בדיקת האקסום חשובה בכל הריון!