כיצד מוטציות דה-נובו באות לעולם?

בעלי החיים רובם ככולם מתחילים את דרכם בעולם כתא בודד אחד - זוהי הזיגוטה - הנוצרת לאחר מפגש בין שני תאי המין, הנקבי והזכרי, כלומר תא הביצית ותא הזרע, בהתאמה.

תאי המין נוצרים בתהליך המכונה חלוקת הפחתה, או מיוזה בלעז, שבמהלכו מתא המכיל 46 כרומוזומים (כפי שמכילים תאי הגוף שלנו), נוצר תא המכיל 23 כרומוזומים.

בעת חלוקת התא ושכפול ה-DNA (החומר התורשתי) יכולות לקרות "טעויות" ולהיווצר מוטציות. בהמשך, כאשר תא הזרע והביצית נפגשים בעת ההפריה נוצר תא חדש שמכיל בשנית 46 כרומוזומים – מחציתם מהאם ומחציתם מהאב.

לאחר שנוצרת הזיגוטה, היא עוברת חלוקות נוספות, עד ליצירת עובר שלם המורכב ממיליארדי תאים. גם בשלב זה יכולות להיווצר מוטציות.

במרבית המקרים אין למוטציות כל משמעות, כלומר הן מוטציות "שקטות" אך לעתים המוטציות פוגעות באיזורים גנטיים החיוניים להתפתחות התקינה של העובר, או בגנים שמתבטאים בגיל מבוגר יותר. במצבים אלה יכולות להיגרם תסמונות ומחלות שבמקרים רבים באות לידי ביטוי כבר בעובר או בתינוק בגיל צעיר.

אילו סוגים של מוטציות דה-נובו קיימים?

מוטציות דה-נובו הן במרבית המקרים מוטציות חסר או הכפלה של מקטעים כרומוזומליים. בעת חלוקת התא מתרחש שכפול ה-DNA ולעיתים נוצרות טעויות ומקטע מסויים מושמט או מוכפל שלא לצורך.

אורך המקטע יכול לנוע בין מספר קטן של בסיסי דנ"א עד כדי מילוני בסיסי DNA ואפילו כרומוזומים שלמים שנמחקים או מוכפלים. למשל, תסמונת דאון נגרמת מהכפלה עודפת של כרומוזום מס' 21.

כאשר מדובר במוטציית חסר המידע הגנטי למעשה נאבד וכתוצאה מכך לא נוצרים חלבונים הדרושים לתפקוד התקין של התא.

אך מדוע מוטציות בהן דווקא מוכפלים גנים ולא הולך לאיבוד מידע בכל זאת גורמות למחלות? מסתבר שגם עודף של מידע גנטי יכול להיות מזיק ולפגוע בבקרה התאית על ביטוי הגנים.

סוג נדיר יותר של מוטציות דה נובו שגורמות לתסמינים הוא מחיקה נקודתית של אות או מספר אותיות בודדות ב-DNA, מצב האופייני יותר למוטציות העוברות בתורשה.

כיצד מוטציות דה נובו באות לידי ביטוי?

במרבית המקרים מוטציות דה-נובו (ומוטציות באופן כללי) לא מתבטאות בתסמינים. מוטציות נוצרות כל הזמן עם חלוקת התאים וזוהי הסיבה לכך שכל אדם שונה מרעהו וזהו למעשה הבסיס בתורת האבולציה שמאפשר מגוון עצום בעולם החי.

במקרים מסויימים המוטציות גורמות לנזק משמעותי לתא. מאחר שמוטציות דה-נובו מופיעות בשלב מוקדם, הן פעמים רבות פוגעות בגנים הדרושים להתפתחות תקינה ולכן מחלות הנגרמות ממוטציות דה נובו עשויות להתבטא בנזק נוירולוגי, מוגבלות שכלית והתפתחותית והפרעות התנהגות מורכבות.

בנוסף, מאחר שכלל האיברים ומבנה הגוף נוצר בהריון, מומים באיברים פנימיים כמו הלב, הכליות, הריאות, הריאות, העצמות הנם נפוצים יחסית.

כמו כן, תסמונות גנטיות לרוב מלוות במבנה פנים וגוף אופייני, למשל קומה נמוכה, עיניים מרוחקות, מצח גבוה וכדומה, ואפילו קיים היום כלי בשם Face2Gene המאפשר לאבחן תסמונות נדירות על ידי סריקה של תמונת הפנים של הלוקה בתסמונת.

חלק מהתסמונות הנובעות ממוטציות דה-נובו הן מוכרות ונפוצות יותר, למשל תסמונת דאון, תסמונת טרנר ותסמונת פטאו וחלקן נדירות יותר, כגון תסמונת וויליאמס, תסמונת חסר מזערי של 10p15.3 ועוד רבות נוספות.

גם אוטיזם מקושר למוטציות מסוג זה. למרות שלא נמצא גן יחיד שגורם לאוטיזם ובמרבית המקרים לא ניתן למצוא את הסיבה הגנטית להופעת תסמינים אוטיסטיים, ידוע כי מוטציות דה-נובו מסויימות יכולות לגרום להופעה של הפרעות בספקטרום האוטיסטי בעד 20% ממקרי האוטיזם.

חשוב לומר כי אמנם לכל תסמונת גנטית יש תסמינים אופייניים לה, אך לעתים קשה לחזות את התסמינים מראש, שכן גם עבור אותה תסמונת סוג התסמינים וחומרתם משתנים מאדם לאדם, בהקשר ישיר להיקף הפגיעה הגנטית.

קראו עוד על מוטציות דה נובו שעלולות לגרום לאפילפסיה  וכן על מוטציות דה נובו שגורמות למומי שלד מורכבים

גורמי סיכון להיווצרות מוטציות דה-נובו

בעיקרון, מוטציות דה-נובו הן מוטציות אקראיות שלכאורה לא ניתן לצפות מראש, אך קיימים מספר גורמי סיכון שמגבירים את הסיכוי להיווצרותן:

• ילד קודם עם תסמונת גנטית לא מורשת
• גיל אב מבוגר
• גיל אם מבוגר
• עישון

למרות האמור, בחלק ניכר מהמקרים שבהם מתפתחות מוטציות טריות, לא בהכרח ניתן למצוא גורמי סיכון כאמור.

כיצד מאבחנים מוטציות חדשות?

השיטה לאיתור מוטציות דה-נובו נעשית בדרך כלל על ידי בדיקת שבב גנטי CMA בשלב העוברי, לאחר בדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר. בבדיקה זו נלקחת דגימת DNA ונבדקים שינויים כרומוזומליים אצל העובר.

קיימות שיטות מתקדמות יותר כגון בדיקת אקסום או ריצוף כלל-גנומי, שנדרשות לביצוע במקרים ספציפיים בהתאם להמלצת הרופא או המייעץ הגנטי.

מאחר שמוטציות דה-נובו הן מקור לתסמונות גנטיות עם תסמינים קשים כמו פיגור שכלי, אוטיזם, מומים בשלד, עיכוב התפתחותי, מומי לב מורכבים וכדומה, מוטלת על רופאי הנשים חובה מקצועית להסביר להורים, כבר בשלבים הראשונים של ההריון, אודות חשיבותה הקריטית של בדיקת הצ'יפ הגנטי - בכל הריון ללא יוצא מן הכלל.

באמצעות בדיקת הצ'יפ הגנטי בשלבי ההריון הראשוניים ניתן לאבחן מאות רבות של מוטציות דה-נובו, מוטציות משמעותיות שלעצם האבחון שלהן משמעות רבה לגבי העובר והתינוק לעתיד. לאחר אבחון מוטציה גנטית טריה באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי ההורים יופנו לקבלת ייעוץ גנטי וכנראה שגם לביצוע בדיקות נוספות.

במקרה של אבחון מוטציה דה-נובו המוכרת לרופאים, ההורים יקבלו הסבר מפורט אודות המשמעות של המוטציה והשלכותיה האפשריות על העובר והתינוק לאחר הלידה, על מנת שיוכלו לקבל החלטה מושכלת לגבי ניהול ההריון.

במחקר מקיף שנערך ממש כאן בישראל, נמצא כי בדיקת הצ'יפ הגנטי עשויה לאבחן פגיעה גנטית משמעותית ב-1 מכל כ-116 הריונות "תקינים" לכאורה, הריונות שבהם לא היתה "סיבה רפואית" להפנות את האם ההריונית לבדיקת צ'יפ גנטי - מחקר זה מדגיש בצורה ברורה את חשיבותה הקריטית של בדיקת הצ'יפ הגנטי עבור כל זוג הורים, בכל גיל, ללא קשר לרקע המשפחתי ובכל הריון ללא יוצא מן הכלל.

עוד בנושא: מוטציות גנטיות טריות שגורמות לפיגור שכלי   האם בדיקת NIPT מחליפה את הצ'יפ הגנטי?