אבחון מוקדם של טרנסלוקציות כרומוזומליות

טרנסלוקציה: על מה ולמה?

החומר הגנטי שלנו הוא שרשרת ארוכה של אותיות שמרכיבות ספר שלם, מדריך הוראות שמופעל כבר בהתפתחות העוברית וקובע כיצד נתפתח, נתבגר ונזדקן.

החומר הגנטי נמצא כמעט בכל תא בגופנו ומסודר היטב בצורה של 23 זוגות כרומוזומים (ספרים) כלומר 46 סך הכל.

הכרומוזומים מלווים את התא בכל מחזור חייו והסידור שלהם חיוני להתפתחות התקינה שלנו. בעוד שבתאי הגוף שלנו יש 46 כרומוזומים בתאי המין שלנו (תא הזרע והביצית) יש רק 23 כרומוזומים. בהפרייה נוצרת ביצית מופרית שמכילה 46 כרומוזומים חדשים, מעורבבים, מהאם ומהאב ביחד.

אם התהליך הזה נשמע לכם מורכב, הוא רק נהיה מורכב יותר ויותר. שרשרת הבקרה על תהליך חלוקת התאים והכרומוזומים, ההפרדה שלהם והאיחוד מחדש היא הדוקה במיוחד.

התהליך עצמו דורש שלבים רבים ובכל נקודת זמן משהו יכול להשתבש, וכשהוא משתבש נוצרות מחלות כרומוזומליות.

מחלות כרומוזומליות

ככלל מחלות כרומוזומליות יכולות להופיע במספר רב של צורות. חלקן יכולות להיות קלות ביותר או מתוקנות על ידי תופעה שנקראת מוזאיקה, בה חלק מהתאים הצליחו לתקן את הפגם הכרומוזומלי ולחזור למצב של 46 כרומוזומים תקינים.

מחלות אחרות יכולות להיות קטלניות ולגרום להפלות תוך רחמיות פתאומיות בלי דרך למנוע אותן.

נהוג לחלק את המחלות הכרומוזומליות לשתי קבוצות עיקריות.

האחת היא הפרעה מספרית, מצב בו קיימים יותר או פחות מ-46 כרומוזומים. תסמונת שכיחה בקבוצה זו היא תסמונת דאון בה לעובר קיים עותק נוסף של כרומוזום 21 (טריזומיה 21). העותק העודף גורם לשלל ההסתמנויות האופייניות במחלה.

מרבית המחלות הכרומוזומליות המספריות נוצרות באופן ספונטני בעת ההפריה ולכן אינן קשורות לפגם גנטי כלשהו אצל ההורים, אם כי ידועים מספר גורמי סיכון שמגבירים הפרעות כרומוזומליות אלו כמו למשל גיל אם מתקדם.

מצב של חוסר בכרומוזום נקרא מונוזומיה ומצב של עודף בכרומוזום נקרא טריזומיה. הרב המוחלט של הפריות אלו אינו מאפשר חיים וגורם להפלות ספונטניות חוזרות.

הקבוצה השניה היא הפרעה מבנית. לכרומוזומים מבנה אופייני שניתן לראות אפילו תחת מיקרוסקופ בעזרת צביעת גימזה. שברים, חיבורים ושינויים במבנה הכרומוזום יכולים להוביל לשינויים דרמטיים בביטוי הגנטי וכתוצאה מכך לגרום להסתמנויות רפואיות שונות. בקבוצה זו נמצאות הטרנסלוקציות.

קבוצת הטרנסלוקציות

את המילה המסובכת טרנסלוקציות ניתן לתרגם באופן הפשוט ביותר לשינוי (טרנס-) מיקום (לוקציה). אכן הפגם שמתרחש בטרנסלוקציות הוא שינוי מיקום בכרומוזום אחד, או מקטע שלו, שמשפיע על התפקוד הגנטי של הכרומוזומים.

שינוי כזה יכול להתרחש בעת חלוקת התאים. כאשר התאים מתחלקים הם מפרידים את זוגות הכרומוזומים זה מזה. התהליך מחייב את שינוי מבנה הכרומוזום כך שהוא הופך פגיע יותר לשברים ולחיבורים שגויים. נזקים נוספים לכרומוזומים יכולים להגרם בגלל חשיפה לקרינה ולחומרים כימיים שפוגעים ב-DNA.

לפניך הסבר תמציתי אודות מספר טרנסלוקציות נפוצות יחסית, המנגנון שעומד מאחוריהן וכיצד הן יכולות להשפיע על העובר.

טרנסלוקציות רציפרוקליות

בטרנסלוקציות מסוג זה מתרחשים שני שברים בשני כרומוזומים שונים. כיוון שהתאים שלנו פועלים במטרה לתקן שברים הם ינסו לאחות מחדש את השברים אולם יחברו את השבר של כרומוזום א׳ לקצה השבור של כרומוזום ב׳ ולהפך.

הדבר יגרום לכך שבתא יהיו שני זוגות לא זהים, כל זוג יכלול כרומוזום אחד תקין וכרומוזום אחד שהוא למעשה ״איחוי״ שגוי עם שבר של כרומוזום אחר. השכיחות של טרנסלוקציה רציפרוקלית מולדת היא 0.2% ויכולות להיות לה מגוון רחב של השפעות.

להלן הסבר על 2 השפעות שכיחות:

טרנסלוקציה רציפרוקלית יכולה להתגלות רק בצאצאים - אם הטרנסלוקציה לא גורמת לשינוי בביטוי הגנטי לכאורה האדם הנשא יהיה בריא עם תפקוד גנטי תקין. אולם בחלוקת זוגות הכרומוזומים בתאי המין שלו יש סיכוי של 50% להוריש לפחות את אחד משני הכרומוזומים הפגומים לילד שלו.

המשמעות תהיה לדוגמה שלילד יהיה כרומוזום א׳ תקין מהאמא ומהאבא, כרומוזום א׳ תקין מהאבא, אך כרומוזום רציפרוקלי ״פגום״ שמכיל שבר מכרומוזום א׳ ושבר מכרומוזום ב׳ מהאבא, מה שיצור חוסר של מידע גנטי של כרומוזום ב׳ לצד עודף של מידע גנטי של כרומוזום א׳.

חלק מהמידע הגנטי הולך לאיבוד ויכול לגרום לביטוי שיתגלה רק בילד בצורה שלא ניתן למפות אותה במדויק.

הקשר בין טרנסלוקציה רציפרוקלית לסרטן דם - השלכה נוספת יכולה להיות אם הטרנסלוקציה עצמה גרמה לשינויים בביטוי הגנטי. איחוי במיקום ״הלא נכון״ יכול להוביל לביטוי מוגבר של גנים מסוימים או להשתיק גנים אחרים ובכך לשבש את האיזון בתא.

מצבים אלו שכיחים בעיקר במחלות ממאירות כמו לדוגמה בלוקמיה מיאלואידית כרונית (CML) שמאופיינת ב״כרומוזום פילדלפיה״, טרנסלוקציה רציפרוקלית של כרומוזום 9 ו-22 שהאיחוי ביניהם משבש את בקרת החלוקה של תאי הדם הלבנים.

טרנסלוקציה רוברטסיאנית

מבנה הכרומוזומים מסודר כך שיש להם זרוע קצרה וזרוע ארוכה. אצל חלק מהכרומוזומים הזרוע הקצרה היא קצרה במיוחד: מדובר בכרומוזומים 13, 14, 15, 21 ו-22 הנקראים גם כרומוזומים אקרוצנטריים.

היא כל כך קצרה עד שהיא מועדת לפורענות ולעיתים ״נופלת״ והולכת לאיבוד בעת חלוקת התאים.

כיוון שהזרועות הללו קצרות מאד הן אינן מכילות חומר גנטי פעיל ולכן האובדן שלהן אינו מורגש בדרך כלל. הכרומוזומים שאבדו את הזרועות הקצרות נוטים להתאחות ולהתחבר לכרומוזום יחיד, לדוגמה הזרוע הארוכה של כרומוזום 14 תתחבר לזרוע הארוכה של כרומוזום 21 ותיצור כרומוזום אחד חדש.

מצב זה מופיע ב-1 מכל 1,000 אנשים. לאנשים הללו יהיו 45 כרומוזומים במקום 46 אך לרוב הם יהיו בריאים לחלוטין, שכן הם בעלי כל החומר הגנטי הנחוץ להם. עם זאת ילדיהם העתידיים נמצאים בסכנה להפרעות כרומוזומליות.

הטרנסלוקציה המבנית גורמת להפרעה מספרית בעובר

בעוד שההורה בעל הטרנסלוקציה הרוברטסיאנית סובל למעשה מהפרעה כרומוזומלית מבנית ללא כל השלכות, בתאי המין שלו יווצר מצב בו יש עותק עודף או חסר של אחד מהכרומוזומים. בכל הפרדה של תא ישאר תא אחד עם 22 כרומוזומים במקום 23, ותא שני עם 23 כרומוזומים שהם למעשה עם מידע ״כפול״.

כאשר תווצר הפריה העובר יקבל סט תקין מההורה הבריא וסט חסר או עודף מההורה עם הטרנסלוקציה.

הדרך השכיחה לגלות טרנסלוקציה רוברטסיאנית אצל אחד ההורים הוא לאחר בירור של הפלות חוזרות לא מוסברות. הסיכון לילד עם תסמונת דאון אצל אם עם טרנסלוקציה רוברטסיאנית בכרומוזום 21 הוא 15%, אולם אצל אב עם פגם כרומוזומלי זהה הסיכון הוא רק 2%.

חשוב לזהות מצב זה כיוון שהוא יכול להעלות את הסיכון להופעת המחלה גם בילדים הבאים, אשר יהיה גבוה יותר בהשוואה לשכיחות הכללית באוכלוסיה של מוטציות כרומוזומליות ספונטניות.

אי אבחון מוקדם של טרנסלוקציה כרומוזומלית: רשלנות רפואית!

ההתפתחויות במדע הרפואה בכלל ובגנטיקה בפרט הביאו לכך שבשנים האחרונות ניתן למנוע באמצעות בדיקות מתאימות, לידת ילדים הסובלים מחלק גדול מהבעיות הגנטיות שבעבר היו שכיחות באוכלוסיה.

כמובן שלצד ההתפתחויות הרפואיות הרופא אשר מבצע את מעקב ההריון או את הייעוץ הגנטי חייב להפעיל את שיקול דעתו, ניסיונו והידע שנצבר כדי לדעת אילו בדיקות יש לבצע, מה ההמלצות הנכונות בכל מקרה וכיצד יש להנחות את ההורים במקרה שמגלים כי אחד מהם נשא של טרנסלוקציה.

משרדה של עורכת הדין אדרה רוט מייצג זוג צעיר אשר ניסה להיכנס להריון במשך תקופה ארוכה של 4 שנים אולם חווה הפלות חוזרות ונשנות.

הרופא אשר ניהל את מעקב ההריון שלח את האישה לבדיקות לתפקודי קרישה ובדיקות נוספות בכדי לנסות ולברר את הגורם להפלות, אולם מסיבה לא ברורה הרופא לא הפנה את התובעת ובעלה לקבלת ייעוץ גנטי מפורט.

ההריון הרביעי של הזוג הסתיים בלידה של ילדה עם תסמונת דאון, על אף שבזמן ההריון לא היו סימנים קלאסיים המרמזים על אפשרות של תסמונת זו בעובר.

לאחר לידת הילדה התברר בבדיקה גנטית כי לאם טרנסלוקציה רוברטסיאנית, אשר היא זו אשר גרמה להפלות הנשנות וגם העלתה משמעותית את הסיכון להולדת תינוק עם תסמונת דאון.

בתביעה טענו בשם הזוג כי היה על הרופא אשר ביצע את מעקב ההריון להפנות את האישה, לאחר שתי הפלות חוזרות, לייעוץ גנטי ובייעוץ זה היו מפנים את האישה לבדיקות גנטיות אשר היו מאתרות את הטרנסלוקציה הגנטית.

המומחה הרפואי לגיניקולוגיה וגנטיקה מטעם התובעים אשר חוות דעתו צורפה לתביעה, הסביר בחוות הדעת כי במקרה של טרנסלוקציה רוברטסיאנית ידועה בזמן הריון היו ממליצים לאישה, נוכח הגדלת הסיכון לצאצא עם תסמונת דאון, לבצע דיקור מי שפיר וזאת חרף גילה הצעיר של האם והעובדה כי לא נראו סימנים מחשידים לתסמונת במסגרתן של בדיקות הריון שגרתיות.

בדיקור מי שפיר היו מאתרים את תסמונת הדאון אצל העוברית ומאפשרים להורים לקבל החלטה מושכלת האם להמשיך את ההריון.

בתום שמיעת הראיות בתיק בית המשפט קיבל את עמדתנו, לפיה הרופא אשר ביצע את מעקביההריון לאישה התרשל בכך שלא שלח אותה לייעוץ גנטי לאור עברה הרפואי ועובדת היותה בהריון.

בית המשפט רמז לנתבעת, קופת חולים מהגדולות בישראל, אשר העסיקה את הרופא הרשלן כי נראה שיש סיכוי לא מבוטל כי בפסק דין התביעה תתקבל ולפיכך התביעה הסתיימה במסגרת פשרה, כאשר קופת החולים שילמה פיצויים בסכום ניכר לבני המשפחה.