גנטיקה בכלל וכרומוזום 2 בפרט

תסמונות נוירולוגיות ופסיכיאטריות מהוות נתח משמעותי, עד 13% מסך כל המחלות ומשפיעות על כ-450 מיליון איש ברחבי העולם ובכל יום, נולדים עוד ועוד תינוקות עם פגיעות גנטיות, חלקם גם בשל רשלנות רפואית כפי שנסביר בהמשך.

למרות שלתורשה ולרכיב הגנטי יש חלק משמעותי באותן תסמונות, בחלק ניכר מהמקרים הסיבה הגנטית הספציפית שגורמת לפגיעות אינה ידועה. פיתוחים טכנולוגיים בשיטות לריצוף DNA שמאפשרות לבצע אנליזה על גנום אנושי שלם בבדיקה אחת (הגנום האנושי כולל לא פחות מ-3 מיליארד בסיסי DNA) האיצו את הגילוי של גורמים גנטיים שמקושרים למחלות.

כך למשל, כיום ידוע שמוטציות דה-נובו גורמות במקרים רבים להתפתחות של מחלות. מדובר במוטציות שלא עוברות בתורשה, כלומר ההורים לילד חולה אינם נושאים בעצמם את המוטציות.

בעת היווצרות תאי הזרע והביצית ובעת יצירת העובר בשלבים המוקדמים לאחר ההפרייה, יכולות לקרות טעויות אקראיות בזמן שהתאים מתחלקים, אלה אותן מוטציות דה-נובו.

למעשה, בכל עובר יש בממוצע כ-100 מוטציות דה-נובו, רק כאחת מתוכן נמצאת בגן כלשהו. במרבית המקרים המוטציות הן שפירות, כלומר הן לא מעוררות נזק, אך במקרים מסויימים הן גורמות לתסמונות ולמחלות - גם כאשר המדובר על כרומוזום 2.

בין הפגיעות המוכרות והנפוצות נמצאות תסמונת דאון, תסמונת ויליאמס, תסמונת טרנר ותסמונת אדוארדס, אך ישנם אינספור סוגים של מוטציות כאלה שגורמות לתסמונות מגוונות.

כיום, בשל הקלות בביצוע של בדיקות גנטיות כגון בדיקת שבב גנטי, בדיקת אקסום וריצוף כלל גנומי, נוצרה הזדמנות לאבחן תסמונות גנטיות כבר בתחילת ההריון ובין השאר גם תסמונות נוירולוגיות שהסיבה אליהן לא היתה ידועה בעבר.

בזכות אותם פיתוחים טכנולוגיים ניתן כיום לזהות כבר לפני הלידה מחלות רבות שבעבר הלא כל כך רחוק לא ידעו מה הסיבה להן. בכל מקרה וגם במקרים שהאבחון מתבצע רק לאחר הלידה, האבחון של הפגיעה במבנה הכרומוזום מוביל לטיפול טוב יותר ולשיפור באיכות החיים כמו גם ליתרונות בריאותיים וחברתיים רבים אחרים.

לדוגמה, כמחצית מהאנשים שסובלים מסכיזופרניה לא מקבלים טיפול רפואי הולם, בין השאר משום שהסימפטומים של המחלה דומים מאד לסימפטומים של הפרעות נפשיות רבות אחרות. אפילו אוטיזם, בין התסמונות התנהגותיות הנפוצות בעולם, ניתן לאבחן היום בצורה טובה הרבה יותר, בין השאר בזכות אותן טכנולוגיות גנטיות.

פגיעה במבנה של כרומוזום 2 ואוטיזם

למרות שידוע היום בצורה די ברורה שאין גורם אחד לאוטיזם ומדובר בתסמונת הנובעת משילוב של סיבות סביבתיות וגנטיות, ככל שעובר הזמן מתגלים עוד ועוד גנים שכאשר פעילותם נפגעת מופיעים תסמינים שמאפיינים אוטיזם, כאשר לפי מחקרים עדכניים ניתן להסיק כי 1 מכל 6 או 7 מקרים של אוטיזם הנם בעלי רקע גנטי הניתן לאבחון.

כרומוזום 2 מכיל כאמור אלפי גנים וכפועל יוצא הוא עלול להיפגע על ידי שורה ארוכה של מוטציות ותסמונות פוטנציאליות ומיד נסביר על כמה מהפגיעות האפשריות במבנהו.

2q37

רוב רובן של המוטציות דה-נובו שגורמות לתסמונות בילדים נובעות ממחיקה [Deletion] או מהכפלה [Duplication] של איזורים גנומיים. תסמונת חסר של 2q37 מתארת תסמונת הנובעת ממחיקה של מקטע מספר 37 בזרוע הארוכה (המסומנת באות q) בכרומוזום מספר 2.

במקטע זה נמצא גן בשם HDAC4 שמקודד לאנזים ופגיעה בו כנראה גורמת לתסמינים שמזוהים עם התסמונת. מדובר בתסמונת יחסית נדירה שיכולה לפגוע באיזורים שונים בגוף.

רוב התינוקות הנולדים עם התסמונות סובלים מהיפוטוניה (חולשת שרירים), שמעט משתפרת כשהם גדלים. תסמינים נוספים הם מוגבלות שכלית התפתחותית או פיגור שכלי, עיכוב בהתפתחות של מיומנויות מוטוריות כגון ישיבה ועמידה, פרכוסים ובעיות התנהגות.

לפי מחקרים עדכניים כ-25% מילדים עם תסמונת 2q37 נמצאים על הספקטרום האוטיסטי. הפגיעה של התסמונת לא רק נוירולוגית, ומתבטאת גם באצבעות קצרות, קומה נמוכה, שיער דליל והשמנה.

גם מבנה הפנים שלהם הנו בעל מראה אופייני ובכלל זאת מצח רחב, אישונים צרים, כפלי עור שמכסים את הצד הפנימי של העין, פה ואף קטנים סנטר גדול, מבנה אוזניים חריג ועוד.

חשוב להדגיש כי ניתן לאבחן מחיקה מזערית באזור 2q37 באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי במי השפיר כבר בתחילת ההריון.

MBD5 ו-SATB2

המדובר על מוטציות נוספות בכרומוזום מספר 2 שיכולות לגרום לתסמונות עם מאפיינים משותפים. תסמונת בשם neurodevelopmental disorder MBD5-associated ותסמונת בשם SATB2-associated syndrome הן שתי תסמונות שגם הן מתאפיינות בפיגור שכלי, עיכוב התפתחותי, מומים שונים בגוף וסממנים על הספקטרום האוטיסטי.

גם את שתי המוטציות הנ"ל ניתן לאבחן בשלב מוקדם של ההריון באמצעות הפניית האם ההריונית לבדיקת סיסי שליה / ניקור מי שפיר לצ'יפ גנטי.

2p16.3

פגיעה גנטית נדירה באזור ספציפי על גבי הזרוע הקצרה של כרומוזום 2 עלולה להוביל לפגיעה משמעותית בהתפתחות המוח ולבעיות כמו: פיגור שכלי ברמה משתנה, אוטיזם, עיכוב התפתחותי, הפרעות נפשיות מורכבות ואף תופעות של אפילפסיה קשה.

על פי רוב, הפגיעות נגרמות בשל חסר בגן NRXN1 הממוקם באזור 2p16.3 וניתן לקרוא עוד בנושא בסקירה מקיפה שכתבנו.

2q13

חסר מזערי בזרוע הארוכה של כרומוזום 2, באזור 2q13, עלול להוביל לפגיעה משמעותית מאד, כאשר היקף הפגיעה כרוך ותלוי בגודל המחיקה הגנטית.

מחקרים גנטיים שבדקו את המוטציה מצאו כי מחיקה מזערית באזור 2q13 עלולה להוביל לפגיעות מגוונות כגון: מיקרוצפליה / מקרוצפליה, מומי לב מולדים, עיכוב התפתחותי, אוטיזם, פגיעות במבנה השלד, פגיעה בכליות ובמערכת המין ועוד.

חשוב להדגיש כי ניתן לאבחן את המוטציה הגנטית כבר בשלב העוברי באמצעות בדיקת צ'יפ גנטי בסיסי השליה או מי השפיר. ניתן לקרוא בהרחבה אודות 2q13 בסקירה מפורטת בנושא.

תסמונת ורדנבורג

תסמונת שגורמת לתסמינים קצת שונים ונובעת ממוטציות בכרומוזום 2 נקראת תסמונת ורדנבורג. התסמונת קרויה על שם רופא העיניים ההולנדי פטרוס יוהאנס ורדנבורג, שבשנת 1947 תיאר מטופל שסבל מאובדן שמיעה, שינויים בפיגמנטציה של העין ומצב בשם טלקנטוס, שמאופיין במרחק מוגבר בין הזוויות הפנימיות של העיניים.

בעיות פיגמנטציה הן מאפיין עיקרי של המחלה ויכולות להופיע כעין המורכבת מצבעים שונים או עיניים בצבעים שונות, צבע בהיר של העור והשיער ופס לבן בשיער.

עם זאת, המאפיין החמור ביותר של התסמונת הוא אובדן השמיעה. התסמונת מחולקת למעשה לארבעה סוגים הנגרמים מפגיעה במוטציות שונות וכתוצאה מכך היא מתייצגת בצורה שונה אצל אנשים שונים.

אחת המוטציות שגורמת לתסמונת ורדנבורג מסוג 1 (WS1) פוגעת בגן בשם PAX3 שתפקידו לא ברור, אך ידוע שהוא בעל תפקיד ביצירת רקמות במהלך ההתפתחות העוברית.

בניגוד לתסמונות עליהן דיברנו מקודם, תסמונת ורדנבורג מועברת בתורשה עם אופן הורשה אוטוזומלי דומיננטי. כלומר, כאשר מספיק שאחד ההורים חולה או נושא את המוטציה על מנת שגם הילד יהיה חולה.

יש לציין כי חומרת התסמינים עשויה להשתנות בין אדם לאדם וגם מדור לדור ומאחר שמדובר במחלה תורשתית, ניתן לאבחן אותה כבר בבדיקות סקר גנטיות לקראת ההריון.

אבחון מוקדם של שינויים במבנה של כרומוזום 2

כפי שציינו והדגשנו, קיימת חשיבות רבה לכך שניתן לאבחן שינויים כרומוזומליים כבר במהלך ההריון, עם דגש על האפשרות לאבחן פגיעה במבנה של כרומוזום 2 כבר בשלבי ההריון הראשוניים.

רופאי הנשים בישראל חייבים להסביר להורים כבר בתחילתו של כל מעקב הריון על האפשרות לעבור בדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר לצ'יפ גנטי CMA, שכן באמצעות הבדיקה הנפוצה הזאת ניתן לאבחן בדיוק ניכר גם שינויים גנטיים מזעריים ופגיעה אפשרית במבנהו של כרומוזום 2.

אבחון מוטציות גנטיות בעובר יוביל לכך שההורים יופנו לקבלת ייעוץ גנטי, אז יוסברו להן בפירוט ההשלכות האפשריות של הפגיעה הגנטית שאובחנה, מה שיאפשר להורים לקבל החלטה מושכלת לגבי המשך ההריון או הפסקתו, בהתאם לצו מצפונם.

רופא הנשים למעשה מחוייב להסביר להורים אודות חשיבותה הרבה של בדיקת הצ'יפ הגנטי והאפשרות לאבחן באמצעותה כבר בתחילת ההריון מאות מוטציות גנטיות משמעותיות, ובין השאר עשרות מוטציות שעלולות לפגוע במבנה של כרומוזום 2.

חשיבותה של בדיקת השבב הגנטי הנה בעיקר לצורך אבחון מוטציות "טריות" דה-נובו, כאלו שאינן עוברות בתורשה מההורים ובלעדי הבדיקה כאמור, אין כל דרך לאבחן אותן בזמן ההריון.

הרופא לא הסביר והילד/ה אובחנ/ה רק לאחר הלידה?

במקרה של אבחון ילד/ה הלוקה בפגיעה משמעותית במבנה של כרומוזום 2 רק לאחר הלידה, יש לבדוק האם ניתן להורים הסבר מפורט אודות בדיקת הצ'יפ הגנטי, כפי שהסברנו, באמצעות בחינה קפדנית של התיק הרפואי של האם מתקופת ההריון.

אם יתברר כי רופא הנשים לא יידע את ההורים לגבי חשיבותה של הבדיקה הרי שתקום להורים הזכות להגיש תביעת פיצויים בעילת הולדה בעוולה הנובעת בשל רשלנות רפואית חמורה והפרת חובת היידוע.

משרד סולר קפלינסקי רשלנות רפואית מטפל במאות מקרים דומים, בהם הרופא הפר את חובתו ולא הסביר במסגרת מעקב ההריון אודות חשיבותה הקריטית של בדיקת הצ'יפ הגנטי, מקרים שבהם רק לאחר הלידה התברר כי הילד/ה לוקה בפגיעה גנטית משמעותית ובין השאר גם פגיעות במבנה של כרומוזום 2.

אם הילד או הילדה שלך אובחנו בשלב כלשהו לאחר הלידה עם פגיעה גנטית כאמור, קיימת חשיבות רבה לפניה לעורך דין לצורך הערכת האפשרות להגשת תביעת רשלנות רפואית.