האוטיזם גנטי בעיקרו ואלו המעורבים
כידוע למאות אלפי הורים בישראל, האוטיזם הנו מצב נוירו-התפתחותי מורכב, המהווה נושא מרכזי למאות מחקרים מדעיים נרחבים, כבר מאז אמצע העשור הראשון של המילניום הנוכחי.
ההבנה שהתפתחה במשך 7+ השנים האחרונות הנה כי לגנטיקה יש תפקיד משמעותי בהתפתחות אוטיזם וכי חלק ניכר ומשמעותי ממקרי האוטיזם נובעים בשל שינויים גנטיים. חלקם עוברים בתורשה מההורים וחלקם האחר מתפתח לראשונה אצל העובר [דה-נובו] ואינו תורשתי.
מחקרי תאומים סיפקו תובנות חשובות וביססו את הקשר בין אוטיזם למטען הגנטי כבר בתחילת המילניום כאמור. המחקרים הוותיקים השוו את שיעורי האבחון של אוטיזם בין תאומים מונוזיגוטיים, החולקים 100% מהחומר הגנטי שלהם, לבין תאומים דיזיגוטיים, שחולקים כ-50% מהחומר הגנטי שלהם.
תוצאות המחקרים הצביעו על העובדה שלפיה בקרב תאומים מונוזיגוטיים יש שיעורי אוטיזם גבוהים משמעותית בהשוואה לתאומים דיזיגוטיים, מה שמעיד על השפעה גנטית ברורה.
מחקרים גנטיים עדכניים שהתפרסמו מאז שנת 2017 זיהו והוכיחו בוודאות גבוהה מאד את הקשר בין שינויים מזעריים במאות גנים ספציפיים להתפתחות אוטיזם. הקשר ברור וניתן לפענוח.
ניתן למצוא רשימה מורחבת של גנים המקושרים לאוטיזם בקישור זה, כאשר פגיעה מזערית בכל אחד מהגנים המעורבים עלולה לגרום, בסבירות גבוהה מאד, לאוטיזם.
מעבר לכך, התגלה כי בעוד שבחלק ממקרי האוטיזם ניתן לזהות פגיעה בגן ספציפי, יש גם לא מעט מקרים בהם האוטיזם נגרם בשל מספר גורמי סיכון גנטיים מוכרים קרי, בשל פגיעה במספר גנים במקביל.
בין השאר, ישנם מקרים בהם ילד עלול לרשת מהוריו מוטציה גנטית נדירה, שלא לא השפיעה על ההורה המוריש, ובשילוב עם פגיעה גנטית נוספות, לפתח אוטיזם.
מצב כזה זה מסביר מדוע הורים הנושאים מוטציה גנטית נדירה ומוכרת מסוג אחד, עשויים שלא להראות סימני אוטיזם, בעוד ילדיהם כן יאובחנו עם אוטיזם. האינטראקציה בין מוטציות גנטיות תורשתיות נדירות לסיכון פוליגני תורמת גם היא למגוון הרחב של ביטויי האוטיזם והמחלות הנלוות.
סיכון גנטי ועיכוב שפתי
רוב אנשי המקצוע והחוקרים בתחום סבורים כי הבנת הקשר בין סיכון גנטי לעיכוב שפתי קריטית להבנת הרכיבים המרכזיים של האוטיזם.
מחקרים עדכניים מצביעים על כך עיכוב בהתפתחות שפה חייב להיחשב כרכיב מרכזי באוטיזם, למרות שהוא לא הוכר ככזה במהדורה החמישית של ה-DSM, שלפיה נהוג לאבחן לראשונה את האוטיזם של פעוטות וילדים במסגרת המכון להתפתחות הילד או מכוני אבחון פרטיים.
המחקרים גם הוכיחו כי נמצא קשר משמעותי בין הסיכון הגנטי לאוטיזם לבין עיכוב בהתפתחות שפתית.
כך לדוגמא, במחקר שפורסם במהלך 2022 ובדק קבוצה גדולה של אלפי ילדים, נמצא כי אצל חלק ניכר מהילדים עם עיכוב שפתי אובחנו פגיעות גנטיות הקשורות להתפתחות אוטיזם.
בתוך קבוצה זאת, המחקר גם הוכיח והראה כי ילדים בעלי פגיעה פוליגנית הקשורה לאוטיזם, סבלו מעיכוב שפתי באחוזים גבוהים עוד יותר לעומת הילדים שאובחנו עם שינוי פתוגני בגן יחיד המוכר כגורם לאוטיזם.
עיכוב שפתי לא נחשב באופן מסורתי לסימפטום מרכזי של אוטיזם, אך תוצאות המחקרים שמתפרסמים מדגישים את הקשר החזק בין הסיכון הכללי לאוטיזם לבין עיכוב שפתי.
בכל המחקרים שנבחנו, החוקרים מדגישים כי עיכוב בהתפתחות שפה חייב להכלל, כרכיב מרכזי בהליך ה-DSM - בעיקר נוכח המידע המחקרי המצביע על רקע גנטי מובהק המקשר בין העיכוב ובעיות השפה לבין אוטיזם.
הכרה רשמית בקשר שבין שתי התופעות הנפוצות מאד בקרב אוטיסטים, תסייע להורים, לילדים ולחוקרים להבין לעומק את המנגנונים המורכבים המובילים לאוטיזם בצורה טובה יותר.
צריך לשים לב כי הקריטריונים לאבחון חייבים לשמור על עידון ולהיות מדוייקים ועדכניים, גם לטובת האפשרות להעניק את הטיפול הטוב ביותר, בשלב מוקדם ככל שניתן [תשאלו קלינאית תקשורת שעובדת עם ילדים אוטיסטים עד כמה חשוב לטפל בקושי השפתי כבר מגיל צעיר ככל שניתן] וגם לצורך המשך המחקר ופיתוח אפשרויות טיפול וריפוי נוספות, שיוכלו לסייע להתמודד עם תסמיני האוטיזם.
כולם מסכימים כי ככל שנחקור ונדע יותר את דרך הגנטיקה, כך נוכל להבטיח את התמיכה הטובה ביותר ליותר ויותר מאובחנים חדשים עם ASD בכל שנה ולאורך חייהם.
גורמים סביבתיים ואפיגנטיקה
לפני כ-20 שנה הסברה השגורה היתה כי האוטיזם נגרם גם בשל מטען גנטי תורשתי מההורים ובעיקר בשל גורמים סביבתיים שאינם מוכרים.
הבדיקות הגנטיות שנכנסו לשימוש בסביבות השנים 2009-2010 הוכיחו כי קיימת אינטראקציה גם בין גנטיקה לגורמים סביבתיים, ובד בבד צמצמו למינימום את חלקם של הגורמים הסביבתיים ברשימת הגורמים לאוטיזם.
למרות שמבחינה סטטיסטית ירד חלקם של הגורמים הסביבתיים כתורמים להתפתחות אוטיזם, הם עדיין נחשבים למעלי סיכון, בין השאר בנקודות כגון: גיל ההורים בעת הכניסה להריון, גורמים פרינטאליים (סביב הלידה), שימוש בסטרואידים, מצב בריאותי ומצב תזונתי של האם לפני ובמהלך ההריון, חשיפה לעישון, אלכוהול, סמים, רעלנים, מחלות אימהיות וכן זיהומים תוך רחמיים בהריון.
במחקרים שנערכו בארצות הברית ובמדינות שונות באירופה נמצא כי גורמים סביבתיים אלו עלולים לגרום לשינויים בהתבטאות גנים, שמעלים את הסיכון לאוטיזם בצורה משמעותית.
אחד המנגנונים שדרכם גורמים סביבתיים מפעילים את השפעתם הוא האפיגנטיקה. שינויים אפיגנטיים גורמים לשינויים בהתבטאות הגנים מבלי לשנות את הקוד הגנטי עצמו. גורמים סביבתיים יכולים להשפיע על האפיגנום, המווסת את התבטאות הגנים ובכך להשפיע על התפתחות ה-ASD.
מחקרים עדכניים מציגים קשר מובהק וברור בין שינויים אפיגנטיים לסיכון לפתח אוטיזם, כאשר גורמים כמו מצב בריאותי ותזונתי של האם, וחשיפה לחומרים שונים במהלך ההיריון, עשויים לגרום לשינויים אפיגנטיים שמובילים ל-ASD וכגודל השינוי בהתבטאות הגנים כך ובהתאמה עוצמתם של תסמיני האוטיזם והיקף, בכל מקרה לגופו.
הבנת האינטראקציה בין גנטיקה לגורמים סביבתיים חיונית לפענוח האטיולוגיה המורכבת של של הספקטרום האוטיסטי.
כך ניתן לקבוע כי בעוד שהגורמים הגנטיים לבדם עשויים להעלות את הסבירות להתפתחות אוטיזם באופן קיצוני, הרי שהשפעות סביבתיות יכולות להוסיף ולשנות את ביטוי הגנים ולהשפיע על תסמיני ההפרעה שהופכת לנפוצה יותר בכל יום שעובר.
מערכת היחסים והקשר בין גנטיקה וגורמים סביבתיים לאוטיזם מדגישים את הצורך בגישה כוללת ויסודית לחקר, אבחון מוקדם וטיפול באוטיזם.
בדיקות גנטיות ואבחון בהריון
בדיקות גנטיות ואבחון מוקדם ממלאים תפקיד חשוב בהבנת הגורמים הגנטיים הקשורים לאוטיזם. הבדיקות הגנטיות מסייעות בזיהוי וריאציות ושינויים גנטיים מסוימים שעשויים לתרום בסבירות גבוהה מאד להתפתחות האוטיזם.
כאשר אומרים "בדיקות גנטיות אבחנתיות" נכון לשנת 2024 מתכוונים ל-2 בדיקות מרכזיות: בדיקת צ'יפ גנטי CMA וכן לבדיקת האקסום או ריצוף אקסומי מלא.
חובתו של כל רופא נשים להסביר בהרחבה ולפרטים אודות 2 הבדיקות הגנטיות להורים, כבר בתחילתו של כל מעקב הריון, על מנת שיכירו את אפשרויות האבחון הגלומות בבדיקות.
בדיקת צ'יפ גנטי
בדיקת שבב גנטי הפכה לכלי חשוב באבחון גורמים גנטיים הקשורים ל-ASD. שיטה זו הוכיחה את עצמה כבעלת יכולות אבחנתיות גבוהות מאד בכל הנוגע לאבחון רקע גנטי הגורם לאוטיזם ובהשוואה לבדיקות גנטיות ישנות יותר.
בבדיקת ה-CMA ברזולוציה גבוהה משתמשים גם בפרובים של וריאציות במספר עותקים (CNV) וגם בפרובים של DNA פולימורפי כדי לבדוק תבניות מבניות של כרומוזומים כמו חסרים וכפילויות.
נכון להיום ידוע כי בדיקה זאת עשויה לאבחן מאות פגיעות גנטיות משמעותיות שוהות, שגורמות לאוטיזם בסבירות גבוהה מאד. תוצאותיה של הבדיקה סייעו לחוקרים ולאנשי הרפואה להבין כי חלק ניכר ממקרי האוטיזם נובע מסיבות גנטיות, כבר בסביבות שנת 2009-2010.
בדיקת הצ'יפ הגנטי הנה בדיקת ברירת המחדל בחלק מבתי החולים בישראל, לאחר בדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר בהריון, ומומלצת לביצוע עבור כל אשה בהריון ללא יוצא מהכלל.
בדיקת אקסום או ריצוף אקסום מלא
הריצוף האקסומי WES חולל מהפכה בתחום המחקר הגנטי על ידי זיהוי שינויים מזעריים באזורי הקידוד של החלבון על גבי הגנום האנושי.
בדיקת האקסום המתקדמת הניבה תוצאות משמעותיות יותר מבדיקת הצ'יפ הגנטי, ככל שהדבר נוגע באפשרות לאבחן שינויים גנטיים מזעריים רבים מאד, שעלולים, בסבירות גבוהה מאד, לגרום לאוטיזם.
נכון לשנת 2024 בדיקת האקסום מאבחנת פגיעות גנטיות שגורמות לאוטיזם ב-35% מסך מקרי האוטיזם המאובחנים.
עוד חשוב לציין כי חלק משמעותי מהפגיעות הגנטיות שגורמות לאוטיזם אובחנו לראשונה באמצעות האקסום.
כתוצאה מיכולות האבחון העילאיות של בדיקה זאת, חלק מבתי החולים בישראל החליפו את בדיקת ברירת המחדל מבדיקת הצ'יפ הגנטי לבדיקת אקסום, לאחר בדיקת סיסי שליה או בדיקת מי שפיר המתבצעת במסגרתם.
לפי מחקרים אחרונים שהתפרסמו מאז שנת 2021, הרי שבדיקת האקסום חשובה יותר מכל בדיקה אחרת במהלך ההריון.
מחקרים אלו הוכיחו את האפשרות לאבחן בבלעדיות אלפי פגיעות גנטיות מזעריות בעובר, כבר במהלך חודשי ההריון הראשונים - מקום שאין בדיקה אחרת שמסוגלות לעשות זאת, ביניהן מאות רבות של פגיעות גנטיות מוכרות הגורמות לאוטיזם ומחלות נלוות.
יותר מחקר גנטי
ההתקדמות המופלאה במחקר ובטכנולוגיה בתחום הגנטיקה הרחיבה והעמיקה את את ההבנה שלנו לגבי הבסיס הגנטי הנרחב של האוטיזם.
שינויים מהפכניים בטכנולוגיית הגנום, כמו ריצוף דור הבא (NGS), ניתוחי תוכנה גם באמצעות AI וביואינפורמטיקה, משחקים תפקיד מרכזי בהתקדמות שלנו בפענוח חלקיו של הגנום האנושי.
בזכות הטכנולוגיה, אנחנו יכולים לאבחן פגיעות ושינויים גנטיים מזעריים בעובר, כבר במהלך חודשי ההריון הראשונים, ולהסיק כי העובר יפתח אוטיזם כבר לאחר הלידה ממש כפי שניתן להסיק כי יסבול ממום גנטי שהרבה פחות נפוץ מאוטיזם.
בזכות הטכנולוגיה אנחנו יכולים להציע אבחון גנטי לפעוטות וילדים על הספקטרום האוטיסטי, מתוך ניסיון להבין האם האוטיזם המאובחן נובע מתסמונת מוכרת ורחבה יותר, ובכך לסייע בהתאמת הטיפול והתמיכה הראויים ביותר.
בזכות הטכנולוגיה ובאמצעות אותן 2 בדיקות גנטיות ניתן לבדוק האם הילד נושא פגיעה גנטית שעלולה להשפיע במקרה שתבקשו להביא ילדים נוספים בעתיד.
ההתקדמות המשמעותית באפשרות לאבחן פגיעות גנטיות בדיוק ניכר מובילה במישרין להערכות קליניות מפורטות ומהירות יותר, אם לאחר תוצאות בדיקה גנטית של העובר במהלך ההריון, המצביעה על ממצא גנטי פתוגני ואם בבדיקה גנטית פוסט לידתית, לאחר הילד אובחן עם אוטיזם.
בשורה התחתונה, ניתן וחשוב לכתוב בצורה ברורה: המידע הגנטי שנצבר לאורך השנים מצביע באופן ברור על מאות שינויים מוכרים ברצף הגנטי של בני האדם, שגורמים בסביבות גבוהה ביותר לאוטיזם.
ניתן למצוא הסכמה גורפת בין החוקרים, ולפיה המשך המחקר הגנטי והתפתחות הטכנולוגיה יובילו לכך שניתן לצפות להמשך התקדמות גם בהבנה מעמיקה יותר של השינויים המוכרים ובעיקר באבחון וזיהוי מוקדם של שינויים גנטיים נוספים שגורמים ל-ASD ומגוון תסמינים משמעותיים וחשוכי מרפא אחרים.
מודלים בבעלי חיים וטכנולוגיית תאי גזע
כדי להבין טוב יותר את הגורמים הגנטיים לאוטיזם, החוקרים נעזרים לא אחת במודלים על בעלי חיים ובטכנולוגיית תאי גזע. גישות אלו ממשיכות לספק תובנות חשובות לגבי המנגנונים הגנטיים המוכרים שעומדים בבסיסו של האוטיזם ומסייעות להמשיך ולחשוף "תורמים" גנטיים נוספים.
מזה למעלה מ-20 שנה נהוג לעשות שימוש במודלים על עכברים, והלכה למעשה, המחקרים הראשונים שבדקו וניסו להתחקות אחר הגורמים לאוטיזם, נערכו באמצעות יצירת עכברים עם שינויים גנטיים ספציפיים המדמים היבטים מסוימים של ASD, החוקרים עקבו למדו על השינויים ההתנהגותיים וההתפתחותיים של העכברים [כך למעשה זוהתה תסמונת האיקס השביר לדוגמא].
מודלים של ניסויים בבעלי חיים וחיות מעבדה ממשיכים גם היום לאפשר לחקור את השפעות השינויים הגנטיים על התפתחות המוח, ההתנהגות והקוגניציה.
על ידי חקר הדמיון בין התנהגות עכברים לתסמינים המוכרים של האוטיזם בבני אדם, החוקרים מגיעים לתובנות חשובות המסייעות להעמקת הידע אודות הגורמים הגנטיים להפרעה.
טכנולוגיית תאי גזע הנה חדשנית בהרבה, במיוחד ביחס לנוהג הוותיק לערוך ניסויים בבעלי חיים, ומציעה גישה חלופית לחקר הבסיסים הגנטיים של האוטיזם, מבלי להסתמך רק על מודלים של ניסויים בבעלי חיים.
תאי הגזע הנם בעלי יכולת ייחודית להתמיין לסוגי תאים שונים, כולל נוירונים, ומאפשרים לחוקרים ליצור מודלים שנגזרו מתאי גזע המדמים את תהליכי ההתפתחות הקדם-לידתיים ואת מבנה ותפקוד המוח האנושי.
באמצעות "תכנות מחדש" של תאי גזע הנלקחים מילדים ומתבגרים המאובחנים על הרצף הוטיסטי, או שימוש בתאי גזע עם שינויים גנטיים ספציפיים, המדענים יכולים לייצר תאים עצביים בעלי תכונות דומות לאלה שנצפו כפגועות אצל המאובחנים עם ASD.
המחקר אודות אפשרויות התמרון של תאי הגזע מספק פלטפורמה נרחבת להבנה מעמיקה של ההשפעות של שינויים גנטיים על ההתפתחות העצבית, הקישוריות חלבונים ותפקוד תאי עצב בגוף האדם.
טכנולוגיית תאי הגזע מאפשרת גם לחקור ולבדוק כיצד גורמים סביבתיים נקשרים ומשפיעים על נטיות גנטיות בכלל ובכל הנוגע ל-ASD בפרט.
על ידי חשיפת תאי הגזע הניסיוניים הללו לגורמים סביבתיים כמו רעלנים או ל"מתווכים" של מערכת החיסון שאחראיים על התגובה החיסונית של הגוף, החוקרים יכולים להעריך את השפעתם על התפתחות המוח ועל האינטראקציות האפשריות בין הגנים שלנו לסביבה.
השילוב בין עוצמת המודלים של בעלי חיים לטכנולוגיית תאי גזע מאפשר לחוקרים, גם בימים האלה, להבין בצורה מקיפה יותר את הגורמים הגנטיים לאוטיזם.
ניתן לקבוע כי ככל שהמחקר בתחום זה ממשיך להתפתח, הידע שממשיך להיצבר מוביל להתקדמות בהבנה ובפיתוח היכולות לאבחון טרום לידתי של אוטיזם ופיתוח טכניקות טיפוליות המתאימות לטיפול ממוקד במאובחנים.
מיקרוביום המעי וגנטיקה
הנושא החם החקר האוטיזם במשך השנים האחרונות, נוגע במחקרים שחשפו את התפקיד הפוטנציאלי של מיקרוביום המעי וההקשר הגנטי להתפתחות אוטיזם. הבנת גורמים אלו מספקת כבר עכשיו ותמשיך גם בעתיד לספק תובנות חדשות וחשובות על המורכבות של הספקטרום האוטיסטי והגורמים להתפתחותו המהירה.
כבר כיום ידוע כי חוסר איזון במיקרוביום של המעי, הנקרא דיסבקטריוזיס, קשור בקשר ישיר להתפתחות הפרעה על הספקטרום האוטיסטי.
המחקרים מציגים ממצאים ברורים לפיהם ילדים ובני נוער, לעיתים קרובות מאד, מציגים שינויים במיקרוביום של המעי, כולל ירידה במגוון המיקרואורגניזמים וחוסר איזון במיני חיידקיים מסוימים, ובמקרים אלו אחוז המאובחנים עם אוטיזם בקרב הילדים גבוהה באופן משמעותי ביותר.
אחת הסברות המרכזיות הנה כי שינויים בביטוי הגנים עשויים לתרום גם לשינויים בהרכב המיקרוביום במעי וגם להתפתחות האוטיזם. בנוסף, וריאציות גנטיות מסוימות עשויות להשפיע על ביטוי גנים הקשורים למערכת החיסון ולתפקוד המעי, ובכך להשפיע על מיקרוביום המעי ולהגביר את הסיכון לאוטיזם.
אז כן, האוטיזם גנטי בעיקרו!
החוקרים ממשיכים ושואפים להשיג הבנה עמוקה יותר של הגורמים הגנטיים והסביבתיים התורמים להתפתחות האוטיזם, אך כבר כיום ברור ש-1 מכל 3 מקרים של אוטיזם נובע מרקע גנטי מוכר, שניתן לאבחן בעובר באמצעות בדיקות גנטיות זמינות, כבר בתחילת ההריון.
אנחנו, כולם, חייבים לשכוח את האמרה המטעה, שלפיה "האוטיזם אינו גנטי", כי זה פשוט לא נכון. לאוטיזם יש רקע גנטי מובהק והגנטיקה היא האחראית המוכחת לעיקר מקרי האוטיזם המאובנים לאורך השנים האחרונות.
כל הורה לילד או ילדה שאובחנו עם אוטיזם צריך לפנות לאבחון גנטי עם הילד.ה, על מנת להבין האם האוטיזם נובע מרקע גנטי מוכר, שאולי קשור גם לתסמינים מוכרים נוספים.
כל רופא שמלווה הורים במהלך ההריון חייב להסביר להם שהאוטיזם, כמו גם אפילפסיה, עיכוב התפתחותי ומצבים בריאותיים חשוכי מרפא נוספים בדרך כלל נובעים משינויים גנטיים מוכרים, שניתן לאבחן כבר בשלב העוברי, אז ניתן לקבל החלטה מושכלת לגבי המשך ניהול ההריון.
להורים עומדת הזכות המלאה להכיר את העובדות ולדעת כי ישנן מאות פגיעות גנטיות מוכרות, שגורמות לאוטיזם וניתן לאבחן אותן בעובר באמצעות בדיקות גנטיות פשוטות, הזמינות להורים בכל הריון ללא תנאי.
אם הילד שלך אובחן עם אוטיזם והבדיקות הגנטיות שעבר לאחר האבחון מצאו פגיעה גנטית פתוגנית הגורמת לאוטיזם, ויתברר כי הרופא שליווה את ההריון של הילד לא הסביר לכם על האפשרות לעבור בדיקת מי שפיר לצי'פ גנטי או אקסום, הרי שהרופא התרשל ועומדת לכם הזכות להגשת תביעת פיצויים בסכומי עתק, בשל רשלנות רפואית והפרת חובת היידוע.
משרדנו מייצוג מאות משפחות, הורים לילדים עם אוטיזם ופגיעות גנטיות אחרות שלא ידעו כי "האוטיזם גנטי" וניתן לאבחן מאות פגיעות גנטיות בעובר, כבר בתחילת ההריון... אנו עומדים לרשותך בכל שאלה נוספת.
הידעת? 434 גנים מוכרים גורמים כמעורבים באוטיזם ואפילפסיה!
רשלנות בהריון
רשלנות בלידה
ראשי נזק בתביעה
תחומי רפואה
